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结缔组织病（CTD）患者中，肺动脉高压（PAH）常见并且严重的血管并发症，发生率约为3%~13%，也是这些患者死亡的主要原因。在过去20年中，人们一直在积极寻找新的有效治疗方法，也涌现部分药物被证明能够改善患者的症状和生活质量，但PAH的进展仍无法控制，患者预后仍然较差。
为了进一步改善CTD-PAH患者的临床管理，北京协和医学院风湿免疫科赵久良及其合作者系统讨论了CTD-PAH的可能治疗策略和有希望的治疗措施，并发布于药学领域顶级期刊Pharmacol Ther.（影响因子12.310）。
免疫抑制治疗在CTD-PAH治疗中的关键作用
免疫抑制治疗主要由糖皮质激素和其他免疫抑制剂组成，具有改善症状、抑制甚至逆转多器官损伤（肾脏、心血管、肺和神经系统）的功效，是CTD患者最基本的治疗策略。
1.糖皮质激素
糖皮质激素作为有效的抗炎和免疫抑制剂被广泛应用于临床。研究显示，其联用环磷酰胺后，对于系统性红斑狼疮（SLE）或混合性结缔组织病（MCTD）相关的PAH患者有效，尤其是那些基线时病情较轻的患者，但对于系统性硬化症（SSc）相关PAH几乎没有益处。
到目前为止，糖皮质激素强化免疫抑制治疗有效改善了CTD-PAH患者的肺血流动力学和长期预后。此前的一篇综述总结到，糖皮质激素初始剂量可为0.5-1.0mg/kg/d（泼尼松或等效激素），之后逐渐减量至低剂量，维持治疗3-12个月。然而，由于缺乏高质量的随机对照试验，指南中暂无推荐的通用给药方案、时机和原则。同时，应警惕糖皮质激素的不良反应，包括感染、高血糖、骨质疏松、股骨头坏死等。
2.传统合成DMARDs
研究中，环磷酰胺（每月一次静脉注射）治疗CTD-PAH患者，SLE-PAH或MCTD-PAH在6分钟步行距离（6MWD）、血流动力学方面均有所改善，而SSc-PAH患者未见治疗应答。有关吗替麦考酚酯治疗PAH的研究有限，有病例报告显示其可能是SLE-PAH的一种治疗选择。基于中国数据库的一个临床EUSTAR队列分析显示，PAH是SSc患者的主要死亡原因，甲氨蝶呤被发现是一种预防死亡的保护性治疗。
此外，西罗莫司在动物试验中显示可以预防PHA；暂无环孢素治疗PAH的研究；而他克莫司治疗PAH尚未显示出显著疗效。
3.新型制剂
基于发病机制，B细胞耗竭治疗可能是一种潜在有效和安全的SSc-PAH的辅助治疗。如利妥昔单抗、贝利尤单抗和泰它西普，不过尚缺少疗效数据。对于托珠单抗和阿那白滞素，也是有希望的治疗选择。
PAH特异性治疗在CTD-PAH中的疗效和结果
PAH的现有治疗主要是血管扩张剂，FDA批准的药物包括前列环素类似物、前列环素受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂（ERA）、5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5），分别针对PGI2、ET-1和NO通路。此外，还有研究探索CTD-PAH的抗增生和抗纤维化治疗。
1.PGI2通路药物
前列环素类似物作为PAH治疗的金标准已经超过15年。目前FDA批准了4种，包括依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔和司来帕格，它们具有扩张血管、抗增生和抗炎作用，改善了PAH患者的预后。
依前列醇是FDA批准的第一种PAH靶向药物，旨在增加肺血管扩张和抑制血小板聚集，从而改善血流动力学，改善患者症状、运动能力和降低死亡率。其也是CTD-PAH患者的有效治疗方法，尤其是对于系统性硬化症相关PAH。
2.ET-1通路药物
FDA批准的内皮素受体拮抗剂包括波生坦、安立生坦和马昔腾坦，通过抑制血管收缩，可能通过减少血管平滑肌生长，在许多患者中有效。
3.NO通路药物
暂有2种PDE5抑制剂获FDA批准，包括西地那非和他达拉非，可增加细胞内的环磷酸鸟苷，扩张血管和改善右心室功能。
CTD-PAH的筛查建议
CTD是一种涉及多系统的疾病，患者通常会出现疲劳的症状，这很难作为PAH的证据，尤其是在疾病早期阶段。然而事实上，79-85%的新诊PAH患者在确诊时世界卫生组织-FC已达III-IV。有研究称，有意识地早期检测和筛查PAH可以显著改善患者预后。因此，考虑到CTD-PAH治疗窗口期短，强烈建议采取早期检测策略。
《2020中国结缔组织病相关肺动脉高压诊治专家共识》推荐，针对存在PAH危险因素的CTD患者主动筛查PAH，每3~6个月询问患者有无PAH相关症状，每6~12个月行超声心动图筛查。
另一方面，尽管仍迫切需要研究敏感性较高的生物标志物，但现有临床研究已经给出一些可行的建议。一项基于中国SLE治疗和研究小组（CSTAR）数据库的前瞻性横断面研究显示，心包炎、胸膜炎和抗核糖核蛋白抗体（RNP）阳性与PAH显著相关。此外，有关SLE-PAH的风险分层模型可以有效预测PAH的发生风险。该模型包括3种自身抗体（抗RNP、抗Ro/SSA和抗La/SSB）和5个临床变量（急性/亚急性皮肤狼疮、关节炎、肾脏疾病、血小板减少症和间质性肺病），并建议每年对高危SLE患者进行PAH筛查。
CTD-PAH的“双重达标治疗”
该综述首次提出针对CTD-PAH患者的“双重达标治疗”的治疗理念，强调CTD免疫抑制治疗和PAH特异性治疗应同等重视。临床研究表明，强化免疫抑制治疗联合常规血管扩张剂改善了CTD-PAH患者的肺血流动力学和长期预后。
最近，综述作者研究组还进行了一项由329名SLE-PAH患者组成的单中心、前瞻性队列研究，并证明与强化免疫抑制治疗相比，预防性PAH特异性治疗可以更好地改善临床症状，改善长期疗效（数据暂未正式发表）。
总结
尽管在过去的30年里批准药物和医学治疗方面有许多进展，但PAH仍然是CTD患者的严重且不可治愈的并发症，其发病率高，长期存活率低。目前来看，现有的治疗能改善症状，但几乎不能逆转肺血管重塑。因此，当务之急是解析潜在的疾病发病机制，包括细胞增殖、线粒体异常、炎症和免疫调节。
参考文献：Zhao J, Wang Q, Deng X, Qian J, Tian Z, Liu Y, Li M, Zeng X. The treatment strategy of connective tissue disease associated pulmonary arterial hypertension: Evolving into the future[J]. Pharmacol Ther. 2022 Apr 21;239:108192. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108192. Epub ahead of print. PMID: 35461923.
