根据目前的数据统计，肺癌依然是临床上最常见和死亡率最高的恶性肿瘤之一，大约75-80%的肺癌为非小细胞肺癌。
在非小细胞肺癌中的肺腺癌亚型中，EGFR和ALK基因突变发生的概率最高，在亚裔肺腺癌患者中，EGFR基因的发生概率高达50%，ALK融合基因突变的概率为5-8%。由于这两个基因突变在免疫治疗上的效果欠佳，所以很多靶向药物围绕这两个基因突变进行研发。
图1.亚洲吸烟状态与基因突变关系
围绕EGFR和ALK驱动基因的靶向治疗，有很多的实际治疗案例，通常EGFR和ALK基因突变同时出现在一名患者身上的几率很低。但凡事无绝对，今天癌度给大家分享一个同时存在EGFR和ALK突变的案例。
01
晚期肺癌患者同时发现了
EGFR和ALK突变
一名39岁的男性患者，无吸烟史。2019年8月因干咳长达6个月入院就诊，患者体重减轻明显，但没有出现胸痛或呼吸困难的情况。
医生对患者进行了胸部计算机断层扫描（CT），显示双肺有多发的肺部病变，大多数是4到9毫米之间，分布在纵膈、肺门和肺上。
患者的腹部淋巴结肿大，肿大的淋巴结最大尺寸为28X31毫米。脑部核磁检查显示，在左上、右上额叶有近24毫米的肿瘤病灶，而且引起了水肿。比较糟糕的是骨扫描结果表示脊柱和骨盆有多发骨转移。这是一个晚期的肺癌患者，因多处转移，已经失去了手术治疗机会。
为了确定治疗方案，通过CT引导的细针对肿瘤穿刺活检，组织病理学结果表明为浸润性肺腺癌。对组织样本进行第二代基因测序，结果令人意外，患者竟然同时存在EGFR和ALK基因突变，而且都是激活性突变。EGFR基因的19号外显子缺失突变，ALK则是EML4-ALK融合突变。
02
不断探索的治疗过程，靶向药物该怎么用？
患者同时出现两个非常典型的肺癌驱动基因突变，针对这种极为罕见的情况，没有指南或依据给出过参考建议，该怎样着手治疗呢？
在权衡比较后，医生决定先使用第二代ALK靶向药物塞瑞替尼。
图2.塞瑞替尼使用前后的胸部CT影像学检查结果
2019年9月开始治疗，3个月之后，患者的临床症状获得了显著改善，没出现咳嗽或胸痛，CT扫描显示双侧肺以及纵膈、腹部淋巴结的病灶显著缩小，达到了临床的部分缓解。但是遗憾的是脑部核磁显示治疗情况不是很好，为此患者接受了立体定向放射治疗。将脑部病灶局部处理之后，继续使用塞瑞替尼进行治疗。
4个月后，患者病情再次出现了恶化，他开始感到胸闷和咳嗽，呼吸困难。CT影像学检查显示双侧大量胸腔积液和少量心包积液。
考虑到患者存在EGFR和ALK双突变的特殊性，医生开始转换使用第一代EGFR靶向药物厄洛替尼。治疗3个月之后，患者的呼吸系统症状获得了显著缓解，咳嗽减轻、胸痛减轻。胸部CT显示肿瘤病灶缩小，达到了临床部分缓解。
图3.厄洛替尼使用前后胸部和脑核磁检查结果
治疗过程中，患者右半身发作了两次癫痫，脑部核磁显示额叶转移性损伤，有脑水肿。为此患者进行了第二次伽马刀治疗，同时给予患者第三代靶向药物奥希替尼。奥希替尼治疗一个月之后，脑部病灶稳定，但是纵膈淋巴结出现了增大。
因为病情的反复和不间断的治疗，患者体力严重透支，已经难以耐受化疗。由于患者情况比较危及，医生决定将塞瑞替尼和奥希替尼同时使用。
图4.奥希替尼使用前后的CT影像学检查结果
2020年4月，开始两种靶向药物同时给药，两个月之后，患者纵膈淋巴结缩小，脑转移病灶表现为稳定，评估为临床部分缓解。截止到目前，患者同时使用这两款靶向药物组合已经治疗了11个月。呼吸症状明显缓解，停止了咳嗽；脑转移灶稳定，脑水肿减轻；胸痛和右半身轻度麻痹的情况得到了适度缓解，生活质量也有所改善。
不良反应方面，患者出现了一级皮疹、轻度疲劳，I级腹泻使用洛哌丁胺获得了很好的控制。
03
启示
最新的数据表明，非小细胞肺癌患者中，同时存在EGFR突变和ALK融合突变的占比1.3－1.6%。由于概率偏低，目前还没有用药指南和依据。并且不同的患者这两种基因突变的比例也是完全不一样的，每个患者的用药反应也可能不一样。
遇到这种特殊病例，还是要结合患者的肿瘤基因检测看看这两个突变的比例，其次同步进行血液样本的基因检测，了解EGFR和ALK突变的丰度比例。依据这些来决定药物的先后使用顺序以及使用时间。
最后癌度提醒大家注意：
1.如果是单药治疗，不论先针对的是哪个靶点，都不要忽略对另一个基因突变靶点的监控，以便及时发现不利状况，更换治疗药物。
2.如果同时使用两种靶向药物治疗，也要随时关注自身的疾病状况。必要时，可以根据身体状况将两种药物暂停，先使用化疗和抗血管生成靶向药物缓冲。以免靶向药物持续使用产生耐药，造成无药可用的遗憾局面。
参考文献：Thai Hoa Thi Nguyen，et al., Response to a Combination of Full-Dose Osimertinib and Ceritinib in a Non-Small Cell Lung Cancer Patient with EML4-ALK Rearrangement and Epidermal Growth Factor Receptor Co-Mutation，Case Rep Oncol 2021;14:1085–1091;
