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ALK融合晚期NSCLC在“2 X时代”的治疗展望！
间变性淋巴瘤激酶（ALK）是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点。随着药物研发的发展，近年来，多种ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不断涌现，使得ALK通路的治疗药物呈现“三代同堂”的景象。
伴随着阿来替尼等二代ALK-TKI为ALK融合晚期NSCLC患者所带来的瞩目生存获益，ALK通路的治疗已进入“2 X时代”[1-3]。为了引发更多关于ALK融合晚期NSCLC诊疗的思考，“医学界”特别邀请了四川大学华西医院田攀文教授，为我们带来他对ALK融合晚期NSCLC领域的治疗展望。
目前，ALK-TKI在ALK融合晚期NSCLC治疗领域取得成功后，正逐步向辅助治疗甚至更靠前的新辅助治疗探索，以期为更广泛的肺癌人群带来获益。此外，不同变体及融合类型对不同ALK-TKI的敏感性不同，因此对人群进行细分，“因人施药”至关重要。同时，耐药后的治疗选择也是NSCLC领域的一大研究热点。本期内容，田攀文教授将为我们一一剖析ALK融合阳性NSCLC领域的治疗进展与展望，为大家带来学术分享。
01 星星之火，有望燎原：ALK-TKI在ALK融合NSCLC围手术期的治疗探索取得初步进展
由吴一龙教授领衔的ADAURA研究[4]带来的TKI辅助治疗突破性结果，使得NSCLC患者的围手术期靶向治疗逐步成为了大家临床研究及治疗中的关注重点。而基于晚期临床数据我们可以看到，与EGFR-TKI相比，ALK-TKI的生存获益情况更优[5-12]，这提示ALK-TKI患者的治疗可能具有更大的探索空间。既往多项研究证实，EGFR-TKI术后辅助治疗早中期NSCLC患者，可改善患者治疗预后，因此，将ALK-TKI应用于ALK融合NSCLC患者的围手术期治疗探索非常值得期待，相应研究也在积极开展中。
田攀文教授介绍，一代ALK-TKI克唑替尼或有望通过新辅助治疗在术前为患者缩瘤降期，创造手术环境。既往回顾性研究显示，接受克唑替尼治疗的11例患者中，10例患者实现部分缓解（91.0%），1例患者疾病稳定；2例患者（18.2%）实现pCR（图1）。值得注意的是，3/11例患者（27.3%）在克唑替尼新辅助治疗后实现N降期，全部11例患者在克唑替尼新辅助治疗后均成功完成手术切除[13]。
图1. 克唑替尼新辅助治疗的缓解率
除了一代ALK-TKI，二代ALK-TKI在ALK融合NSCLC患者新辅助治疗中的探索也正在积极进行。SAKULA研究提示，塞瑞替尼用于新辅助治疗存在一定临床获益，该研究共筛出7例ALK阳性患者接受塞瑞替尼治疗，6例患者后续接受手术治疗，5例实现了R0切除。主要病理反应率（mpRR）达57%（95%CI：18-90），2例（29%）患者实现完全缓解（图2）[14-15]。
图2. 塞瑞替尼新辅助治疗结果
此外，也有一项病例报告提示阿来替尼用于新辅助治疗或可为患者实现缩瘤。该患者为46岁男性，既往无吸烟史，因反复咳嗽咯血入院，增强电脑断层扫描发现在左肺下叶有一个直径66毫米的大肿块，在血浆和标本中检测到ALK（外显子20）融合。获得患者知情同意后，给予患者阿来替尼新辅助治疗，600mg/2天，持续2个周期（56天）。完成2个周期治疗后，患者实现部分缓解，肿瘤缩小47%（图3）[16]。
