图3.阿来替尼新辅助治疗疗效
鉴于ADAURA研究带来的TKI辅助治疗临床疗效，及靶向治疗在ALK融合晚期NSCLC患者中展现出的优势性疗效、ALK-TKI新辅助治疗所取得的初步临床获益，目前将ALK-TKI用于ALK融合NSCLC患者的辅助治疗也正在探索中，其中二代ALK-TKI阿来替尼的探索已经进入了临床试验阶段[17]。
图4. ALINA研究设计
除了在围手术期的治疗探索外，对人群进行细分，筛选出最适合ALK-TKI治疗的突变类型对于改善ALK融合阳性患者的生存获益或许具有一定的价值。田攀文教授就细分ALK融合NSCLC人群所可能产生的临床获益发表独到见解。
02 人群细分、精准选择：不同变体及融合类型与ALK-TKI的疗效或有一定的相关性
田攀文教授指出，EML4-V1或V3变体及合并TP53突变在ALK融合阳性患者中较为常见。全球性、大规模、前瞻性BFAST[18]研究基于NGS检测结果对2219例初治NSCLC患者进行分析，其中119例检测为ALK融合阳性患者，进一步筛选出符合入组ALK研究队列条件的87例ALK融合阳性患者，其中73例（84%）患者的ALK融合类型为EML4-ALK，EML4-V1 vs. EML4-V3变体分别占上述EML4-ALK患者的29% vs. 28%，44%（38/87）患者合并TP53突变。
同时，BFAST研究显示，患者的ALK融合变体是否为EML4-V1或V3变体与阿来替尼治疗的ORR（92% vs 88%；OR 1.5，95%CI 0.23-12.24）和PFS（12个月的PFS率分别为87.3% vs 80.9%；HR 2.06，95%CI 0.51-8.52）无相关性。而参考既往研究数据[19-22]，一些ALK-TKI，如一代ALK-TKI克唑替尼，二代ALK-TKI布加替尼（Brigatinib）、塞瑞替尼治疗不同EML4变体类型的疗效存在一定差异，与V1变体相比，上述几种药物治疗V3变体患者的ORR、PFS数据一般较低。
此外，多项研究均显示，共存TP53突变是ALK融合阳性晚期NSCLC患者关键的不良预后因素之一。不同ALK-TKI治疗共存TP53突变ALK融合NSCLC患者的疗效通常低于TP53野生型ALK融合NSCLC患者。如BFAST研究[18]中，阿来替尼治疗TP53突变型 vs. TP53野生型患者的12月PFS率为63% vs 89%；ALTA-1L研究[23]中，布加替尼治疗TP53突变型 vs. 未检测到TP53突变患者的中位PFS为8个月 vs 24个月。
田攀文教授认为，对于ALK融合 TP53突变患者，联合治疗或是未来的方向。目前已有临床前研究[24]显示，ALK-TKI联合蛋白酶抑制剂（依沙佐米）对TP53共突变患者的细胞学实验展示出一定疗效。
与此同时，他强调，ALK-TKI的疗效还可能受罕见融合类型的影响。既往病例报告显示，一代ALK-TKI克唑替尼治疗HIP1-ALK融合患者发生原发耐药，后续接受二代ALK TKI阿来替尼治疗，患者产生持续缓解，PFS超过9个月（截止2020年10月）[25]。此外，基于目前已发表的病例报告，阿来替尼在EML4-ALK（E6；A18）融合、LINC00478/LINC01549和ALK外显子20的基因间区域融合等罕见融合的治疗中也取得了不错的疗效[26-27]。
图5. 阿来替尼治疗对克唑替尼原发耐药的HIP1-ALK患者（左）、EML4-ALK（E6；A18）融合患者（右）有效
从上述内容我们可以看出，进行细分人群似乎有助于不同融合类型的ALK融合NSCLC患者选择更为合适自己的ALK-TKI，这或许对医生进行临床决策也具有一定的指导作用。与此同时，疾病进展或发生耐药一直以来困扰着广大肿瘤患者，因此一线ALK-TKI耐药后的治疗选择同样不容忽视。值得庆幸的是，目前关于ALK-TKI耐药后的治疗探索正在积极进行中。
03 新药涌现、联合助力：ALK-TKI耐药后，后线或有多种治疗策略可供选择
田攀文教授认为，耐药会对患者预后产生不利影响，但耐药问题也是靶向治疗中不可回避的一个重要问题。令人欣慰的是，目前已有新一代的靶向治疗药物或联合治疗策略应运而生。
01 新一代ALK-TKI/其他领域靶向药物
1.NUV-655：新一代ALK-TKI，可解决劳拉替尼耐药，特别是G1202R突变或复合突变G1202R/L1196M或G1202R/G1269A的肿瘤（图6）[28]。
2.TPX-0131：新一代ALK-TKI，除了对I1171N/S/T和G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿来替尼和劳拉替尼外，对其它ALK突变（如G1202R，G1202R/L1198F, G1202R/L1196M）的敏感性超过其它ALK抑制剂（图6）[28]。
图6. NUV-655（左）和TPX-0131（右）用于后线的疗效结果
3.Gilteritinib：一种FMS样的酪氨酸激酶3（FLT-3）抑制剂，体外细胞试验以及IC50值中显示，Gilteritinib对于阿来替尼耐药产生的ALK-I1171S，以及劳拉替尼耐药的ALK-I1171S G1269A的复合突变都有一定的抑制作用，或可克服劳拉替尼耐药[29]。
02 联合治疗策略
1.免疫联合抗血管药物及化疗：当ALK融合阳性晚期NSCLC患者耐药后，若没有相应的靶点及靶向药物时，可以参考IMpower 150研究[30]，采用免疫联合抗血管药物及化疗给患者进行二线治疗。
2.ALK-TKI联合：MET扩增在二代ALK-TKI耐药时更常见，联合治疗或是解决方案。劳拉替尼联合克唑替尼或可克服MET扩增耐药。在体外细胞系研究[31]中可以看到，克唑替尼对MET扩增更敏感，劳拉替尼联合克唑替尼或者其他MET抑制剂均可抑制肿瘤细胞增长。
以阿来替尼为代表的二代ALK-TKI的广泛应用，显著延长了ALK融合NSCLC患者的生存时间，为广大患者带来了生的希望。这标志着ALK融合NSCLC患者的治疗已经进入“2 X时代”。
在“2 X”时代，ALK融合NSCLC患者的治疗始终以改善患者生存时间、生活质量为目标，秉承着“更为精准、更为有效、更为系统”的宗旨，在治疗时机、细分人群、耐药后策略等方面不断探索，并取得诸多初步结果。以阿来替尼为代表的二代ALK-TKI展现出了较为出色的治疗“实力”，不仅已用于ALK融合NSCLC患者围手术期探索；也在众多ALK融合亚型中展现出了治疗潜能；其耐药后仍有诸多治疗策略可供选择。
未来，期待阿来替尼等二代ALK-TKI能够取得更多令人振奋的治疗结果，进一步提升ALK融合NSCLC患者的临床获益。
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