非小细胞肺癌之中的ALK和ROS1突变可以使用靶向药物进行治疗，ALK阳性非小细胞肺癌使用克唑替尼的无进展生存时间是9.7个月，ROS1阳性的病人是19.2个月。
不断有新消息说明二代、三代靶向药物的出现，虽然这些药物也会耐药，但好消息是，即便是三代药物耐药还可以再重新吃一代药物，所以ALK被称之为“钻石突变”。
但是，这里的前提耐药原因要是ROS1和ALK基因自身的激酶区突变，而且不同的位点还对应着不同的靶向药物。
那么，如果耐药的原因不是这些激酶区的突变呢？这种概率有多大？有没有更好的办法来处理？
带着这三个问题，癌度与您一起看一下昨天刚发布在《Clinical cancer research》的一篇研究。
耐药的机制是多个方面的，并不只是局限在ROS1和ALK本身基因的激酶结构域。
研究设计
这一研究包含12名ROS1阳性和43名ALK阳性的非小细胞肺癌患者，这些病人都是比较年轻的非吸烟患者。
ROS1和ALK患者群的中位年龄是47岁和53岁，病人使用克唑替尼靶向药物作为一线治疗，中间使用二代测序，FISH和RT-PCR等多种方式研究耐药机制。
如下图所示，ROS1和ALK的融合伴侣基因都不只一个，有些患者使用二代测序没有检测出是ROS1或ALK融合突变，但是FISH却证明是，这凸显多种检测技术相互结合的必要性。
研究结果
对这些病人使用靶向药物耐药之后的样本进行检测，发现8%的ROS1靶向耐药突变和35%的ALK靶向耐药突变是发生本身基因的激酶区域，都不是特别的高。
ROS1的耐药机制还有KIT基因突变、β-连环蛋白突变和HER2突变，这些是旁路激活类型的耐药变异。在ALK的耐药基因突变中发现了NRG1、RET融合、EGFR和KRAS的耐药变异。
另外还发现有IDH1、RIT1、NOTCH和NF1突变，此外ALK耐药突变还有多种原癌基因的扩增参与。
这一研究表明如果ROS1和ALK的患者靶向药物耐药机制是复杂的，如果只关注这两个基因本身会导致错过大多数耐药机制，有必要进行更广泛的基因检测策略。
另外需要注意的是，使用一代ALK靶向药物和二代ALK靶向药物的耐药机制可能是不同的。
二代或三代ALK靶向药物的病人更可能在ALK的激酶区发生耐药基因突变。
如上图所示，使用不同的ALK靶向药物耐药原因是不一样的。
如果患者使用的一代克唑替尼则可能是发生激酶区的L1196M等突变，而如果其他的二代或是三代ALK抑制剂耐药后，则更可能是其他激酶位点的突变。这个也比较容易理解，因为不同的靶向药物作用位点或与靶区结合力度不同，所以癌细胞就需要进化出不同的耐药方式。
您可能会说，癌细胞为什么会这么聪明？其实它们没有那么聪明，只是说通过大量的复制和随机地产生一些突变去尝试那种形式更好，赶巧碰到那个突变能耐药，就逐渐地保留下来。
结语
上述这些耐药原因，我们不需要将所有的点位都记下来，其实这个研究的样本数目只有几十个人。如果将病人人数扩大会不会找到了更多的原因呢，答案应该是肯定的。
回答本文开始的几个问题
①这个研究中的病人，只有8%的ROS1和35%的ALK阳性非小细胞肺癌病人的靶向耐药突变发生在激酶区，这并不是特别高。
②如果耐药的原因不是激酶区，那么可能就不能用ALK或ROS1的靶向药物，而是需要根据耐药原因进行联合用药。或者实在没有办法就进行化疗。以希望可以间隔，重新用回之前的靶向药物。
③虽然本研究的病人数目较少，但是仍然存在了组织样本二代测序未能确定ROS1融合的情况，但是原位免疫荧光FISH是确定了的。癌度有文章比较几种技术的优劣性，因此建议病人最好多种检测技术相互印证。
本文的引用文献专业性比较强，还是涉及到一些细胞学的验证试验，如您需要可以关注癌度，回复20180601，即可下载该文献。
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