清朝统治时期，汝宁府下辖了1个散州、8个县，分别是：信阳州、汝阳县、正阳县、上蔡县、新蔡县、西平县、遂平县、确山县、罗山县。1840年之后，西方列强对清朝发动了一系列的战争，例如鸦片战争、清法战争。清朝的统治已经摇摇欲坠，不得不开始了著名的洋务运动。
其中，修建京汉铁路属于重头戏。其实，京汉铁路的开通，直接影响了河南省、河北省的一系列城市。对于河南省来说，新乡市、郑州市、驻马店市、信阳市的崛起，都与京汉铁路有关。京汉铁路开始以后，加上周围的水路运输，驻马店迅速崛起。按照当年的历史文献记载，20世纪二三十年代，驻马店迅速成为了豫南地区的粮食、骡马、药材的交易和转运中心。
1912年，统治了200多年的清朝灭亡以后，我国进入了军阀混战的阶段。河南省位于中部各地，各地军阀反复争夺，对各地经济造成了很大的破坏。再加上蝗灾、旱灾等自然灾害和部分地区的土匪压榨，各地百姓们的日子很苦，急需进入休养生息的状态。
在抗战时期，驻马店各地向八路军、新四军部队输送子弟兵三万多人，发展地方武装近万人。建立了汝南、确山两个地委、行署和11个县级政权，抗日根据地人口500多万，面积一万多平方公里，在抗战史上占有重要的历史地位。
一转眼到了40年代末期，随着大规模战争的结束，我国进入了战后重建、恢复生产、发展建设的时期。河南各地的土匪，被陆续肃清。河南省陆续组建了各个地级市、专区，例如陈留专区、淮阳专区、郑州专区等等。当时，豫南地区组建了确山专区、潢川专区。
确山专区组建以后，下辖了2个县级市、8个县，分别是：驻马店县级市、信阳县级市、汝南县、新蔡县、上蔡县、正阳县、确山县、西平县、遂平县、信阳县。1950年，确山专区行署迁移到了信阳县级市，确山专区更名为信阳专区。当时，信阳专区管理了驻马店市的大部分区域。至于信阳市的大部分区域，当时隶属于潢川专区管理。
潢川专区组建以后，下辖了8个县，分别是：潢川县、光山县、固始县、息县、商城县、罗山县、新县、淮滨县。1950年，信阳专区在汝南县部分乡镇的基础上，组建了汝南县级市，信阳专区的区划框架，调整为3个县级市、8个县。1951年，汝南县级市被撤销，同一年，信阳专区组建了平舆县。信阳专区的区划框架，调整为2个县级市、9个县。
1952年，潢川专区被撤销，下辖的8个县，全部划入了信阳专区管理。信阳专区的区划框架，调整为2个县级市、17个县，几乎管理了整个豫南地区。1958年，在河南省的区划变迁中，驻马店县级市被撤销。在五六十年代，我国的交通、通讯水平有限，管理的县太多，反而增加了管理难度。
