罗贯中
得中进士后不久，任钱塘县尹，但并不得志。由于事务需要得到元人担任的达鲁花赤的批准，使得施耐庵无法发挥才能。在担任两年县尹后，由于得罪元人，他愤然辞去官职，返回苏州施家桥，开始在那里教书育人。
在这段时间里，他收养了商人之子罗贯中为徒，后来成为《三国演义》的作者。
张士诚起兵反元
元惠宗至正十三年（1353年），贩卖私盐的张士诚起兵反元，施耐庵成为张士诚的军师。在他的协助下，张士诚从兴化一路打到苏州。然而，由于意见不合，施耐庵离开张士诚，开始四处游学。
施耐庵在河阳山隐居，成为当地一家姓徐的家庭的教书先生。随后，他回到苏州施家桥，着手创作《水浒传》。这部小说在当地迅速传播。
至正二十六年（1366年），朱元璋包围苏州攻打张士诚，施耐庵为躲避战乱返回兴化白驹场故居。
“此倡乱之书也，是人胸中定有逆谋，不除之必贻大患。”
《水浒传》创作完成后，很快在民间传抄。相传刘伯温发现了施耐庵写的《水浒传》，并带给朱元璋，但朱元璋认为这是煽动乱世的书，密令逮捕施耐庵。
施耐庵被关押一年多后获释，但已然是行将就木。在家人和罗贯中的帮助下开始返乡，途中染病，最终于1372年在淮安去世。
根据1962年出土的施让（施耐庵之子）墓的“施让地券”记载，施耐庵的墓地位于施家桥，后人每年忌日和生日都会来此扫墓，直到1937年抗日战争爆发。
