文章来自~《天然产物研究与开发》2022年第2期
作者：王维刚1,2,3，阳志强2,3,4，李晓琳2,3，李茂星1,2,3,4*
1甘肃中医药大学药学院，兰州 730000；2联勤保障部队第九四〇医院临床药学科； 3甘肃省高原药学行业技术中心，兰州 730050；4西北民族大学化工学院，兰州 730030
摘 要：氧气是生命活动必不可少的物质基础，由高原低压低氧及呼吸系统疾病、心血管疾病等内外界因素引起的缺氧可导致线粒体损伤，能量代谢紊乱，氧化应激，炎症爆发等一系列反应，进而损伤机体。研发安全、有效的治疗药物显得尤为重要。近年来大量研究表明，中药在抗缺氧方面有巨大的潜力。本文归纳总结了抗缺氧中药单体化合物、中药提取物及中药复方的研究进展，为抗缺氧中药的深入研究和开发提供思路，为其临床应用提供参考。
关键词：抗缺氧；缺氧损伤；单体化合物；中药提取物；中药复方
氧气是生命活动重要的组成部分，氧气供应并扩散到组织中对于生存是必不可少的，对于氧气这样一个生命活动所必需的基本物质，细胞进化出了复杂的调控机制[1]。然而，因环境问题(如高海拔地区)或自身原因(患有呼吸系统疾病等)等，缺氧情况仍然会在不同人群中出现，从而影响各项身体机能，诱导疾病的发生及加重病情的恶化。
临床上常用的抗缺氧药物一般是尼莫地平、地塞米松等西药，对缺氧症状有一定的缓解作用，但其副作用较大，应用受到很大限制。而中药在抗缺氧方面有着独特的疗效，且毒副作用少，应用广泛，可通过提高机体急性缺氧耐力，提高动脉血氧分压及血氧饱和度，保护缺氧状态下神经系统、心血管系统等免受损伤，调控缺氧状态下机体能量代谢、提高机体抗缺氧能力，抑制缺氧诱导的细胞凋亡等方面，经多层次、多靶点预防对抗缺氧损伤，具有广阔的开发应用前景。
1 缺氧致各类机体损伤
人体各个器官都需要氧气，各个器官对氧气需求量各不相同。当供氧量低或者利用率减少的时候，机体便会因缺氧而产生过度的氧化应激，引发炎症反应、细胞凋亡及能量代谢紊乱等，从而导致各组织器官损伤，产生高原脑水肿、高原肺水肿、癌症及高血压等疾病[2]。
1.1 脑损伤
缺氧首先会影响大脑，由于大脑本身没有葡萄糖和氧气的储备，它完全依靠血液循环来提供营养，因此大脑对局部缺血和缺氧的耐受性极差。缺氧可引起痉挛和增加血管的通透性，导致脑组织水肿，软化甚至坏死。人体可能会出现诸如注意力不集中、记忆力减退、思维缓慢、头昏眼花、嗜睡、耳鸣、焦虑和失眠等症状[3]。
1.2 心肌损伤
心肌对缺氧也十分敏感，严重的心肌缺氧会引发心律不齐、心室颤动以致心脏骤停；严重或长期缺氧时，会导致心肌细胞酸碱值下降、心肌衰竭、心肌收缩力减弱、血压下降，最后导致血液循环衰竭[2]。
1.3 肺损伤
缺氧还可以间接刺激呼吸中枢，引起通气增加，低氧患者会增加呼吸频率。缺氧时会引起肺小静脉血管收缩，阻力增加，导致肺动脉高压，同时肺毛细血管通透性增高，进而引发肺水肿，出现喘憋、呼吸困难等现象。肺动脉高压会使右心室射血阻力增加，并由于持续超负荷会出现右心功能衰竭[4]。缺氧还可引起交感神经兴奋进而导致全身大部分血管收缩，但是，由于脑血管和冠状动脉受体不同反而可能因缺氧扩张，使机体暂时“牺牲”相对不重要的脏器以保证心、脑的供血、供氧，但若机体失代偿则会引起心、脑等重要器官缺氧，出现昏迷等症状[5]。
1.4 视网膜损伤
视网膜作为神经系统的延伸，对缺氧非常敏感。低压缺氧状态下影响血-视网膜毛细血管屏障，进一步发生高原视网膜病变，主要表现为视网膜出血、视乳头水肿、棉絮斑等病变。高原缺氧环境还可增加视网膜细胞的氧化应激水平，活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)大量释放诱导线粒体发生损害，进而导致内源性抗氧化防御系统失衡[6]。
1.5 胃肠黏膜损伤
高海拔缺氧条件可导致胃肠黏膜损伤，无氧代谢增加而使代谢产物堆积，进一步加重对胃肠黏膜毛细血管的损害，致使微环境失衡，有害菌过度生长并移位而引发感染[7]。严重的高原缺氧可通过PI3K/Akt/mTOR通路降低缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducibe factor 1-alpha，HIF-1α)反应，从而减弱肠黏膜屏障功能，并诱导免疫细胞和上皮细胞的炎性反应，从而生成大量炎性细胞通过级联反应将炎症损伤进一步扩大，促使胃肠道的黏膜屏障损伤[8]。此外，由缺氧引发的过度自噬和凋亡也可能是造成胃肠黏膜损伤的原因。
2 中药单体化合物抗缺氧作用
2.1 多酚类
芒果苷(mangiferin，1)(见图1)是中药知母的主要活性成分。可通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路，增加脑组织中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的含量及p-PI3K、p-AKT、p-mTOR的表达，抑制缺氧缺血性脑损伤大鼠的细胞凋亡及炎症反应[9]。
图1 具有抗缺氧作用的多酚类单体化合物结构式
Fig.1 Structure formula of polyphenol monomer coMPOund with anti-hypoxia effect
白藜芦醇(resveratrol，2)是从虎杖、葡萄等水果中提取的多酚类天然抗毒素，具有抗炎、抗凋亡的药理学作用。它能降低新生大鼠缺血缺氧损伤脑组织的含水量，降低脑组织肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)-1β、细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)含量及B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)关联蛋白X(Bcl2-associated X，Bax)、cleaved-caspase-3、核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)的蛋白表达，提高Bcl-2和SIRT1蛋白表达，通过调节SIRT1/NF-κB通路抑制炎症及细胞凋亡，减轻新生大鼠缺血缺氧性脑损伤[10]。还可通过调节GFAP、HIF-1、BDNF及NF-κB的表达，发挥对高海拔缺氧诱导的视网膜损伤的保护作用[11]。
姜黄素(curcumin，3)是姜黄中的活性成分，为一种Na /K -ATP酶不完全促进剂，对Na /K -ATP酶/Src/Erk信号通路具有双向调节作用。它可降低缺氧/复氧(hypoxia-reoxygenation，H/R)导致的LLC-PK1细胞Src磷酸化和Erk磷酸化蛋白水平的升高，通过抑制由ROS过量产生而激活的Na /K -ATP酶/Src/Erk信号通路来保护LLC-PK1细胞免受缺氧复氧损伤[12]。
丹皮酚(paeonolum，4)是从中药牡丹根皮或徐长卿干燥根中提取的一种小分子酚类化合物，可减弱乳酸盐脱氢酶和肌酸激酶的释放，通过抑制微小RNA(miRNA)-155-5p的表达而减弱H/R导致的H9c2细胞损伤[13]。
迷迭香酸(rosmarinicacid，5)是一种广泛存在于丹参、紫苏、夏枯草等中药中的天然酚酸类化合物，具有较强的抗氧化、抗炎、抗肿瘤等活性。Chen等[14]研究发现，可上调血脑屏障连接蛋白ZO-1、Claudin-5和转运蛋白P-gp mRNA表达，激活PI3K/Akt信号通路，进而保护H/R损伤的血脑屏障功能。
2.2 黄酮类
异甘草素(isoliquiritigenin，6)(见图2)是甘草中的重要活性成分，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎等作用，还可维持糖尿病大鼠心肌功能、代谢及心肌细胞结构正常。Yu等[15]研究发现，异甘草素可通过抑制SETD7表达而抵抗细胞凋亡及增强其抗氧化能力，从而对H/R损伤心肌细胞发挥保护作用。
图2 具有抗缺氧作用的黄酮类单体化合物结构式
Fig.2 Structure formula of flavonoid monomer compound with anti-hypoxia effect
蒙花苷(buddleoside，7)是新疆特有植物芳香新塔花总黄酮抗心肌缺血中主要的有效成分之一，具有抗衰老、抗缺氧及抗疲劳的作用。能抑制H/R损伤心肌细胞Bax蛋白表达并升高Bcl-2蛋白表达，抑制心肌细胞的凋亡，上调p-Akt的表达，通过调节PI3K/Akt信号通路减轻H/R对H9c2心肌细胞的损伤[16]。
荠苎黄酮(moslosooflavone，8)是从苏州荠苎(Mosla soochowensis Matsuda)分离得到的一种黄酮化合物，能够提高SOD、过氧化氢酶(catalase，CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase)等抗氧化酶的活性而增强自由基清除能力，且抑制炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α含量及表达，降低脑组织氧化应激和炎性反应，对高原缺氧诱导脑组织损伤具有保护作用[17]。
槲皮苷(quercitrin，9)是一种广泛存在于中药鱼腥草及苹果、洋葱等水果蔬菜中的黄酮醇，可通过逆转缺氧环境下PC12细胞中p-Akt表达下降和Cleaved caspase-3表达升高，并升高Bcl-2/Bax比值，激活Akt信号通路而提高缺氧环境下神经细胞活性并降低凋亡水平，发挥对神经细胞的保护作用[18]。
表儿茶素(L-epicatechin，10)是一种广泛存在于茶叶、葡萄等植物及儿茶、山楂、何首乌等中药中的黄烷醇类化合物，可抑制H/R损伤心肌细胞高迁移率族蛋白B(high mobility group protein B，HMGB)1/Toll样受体(toll like receptors，TLR)4/NF-κB信号通路HMGB1、TLR4 mRNA 和蛋白表达及NF-κB p65 mRNA的表达，通过调控HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路抑制缺血再灌注损伤细胞凋亡的作用[19] 。
田蓟苷(acacetin-7-O-beta-D-galactopyranoside，11)是从香青兰中提取的一种天然活性成分，可通过抑制ROS产生、升高基质金属蛋白酶(matrix metallo proteinase，MMP)，激活LXR-α/Akt通路，调节P-p38 MAPK凋亡通路蛋白而发挥抑制线粒体介导的内源性细胞凋亡程序，从而抑制H/R诱导的H9c2心肌细胞损伤[20]。
黄芩苷(baicalin，12)是中药黄芩中的主要有效成分，可提高细胞微miRNA-133b水平，提高细胞活力并抑制细胞凋亡，进而保护心肌细胞免受H/R损伤[21]。
三叶苷(trilobatin，13)是从多穗柯(甜茶)嫩叶中提取得到的二氢查尔酮类化合物，具有抗氧化、抗炎和抗糖尿病等活性，常被用作天然甜味剂。Wang等[22]研究发现，三叶苷可上调miRNA-539-5p表达，从而有效降低缺氧缺糖诱导的心肌细胞损伤。
2.3 苯丙素类
毛蕊花糖苷(verbascoside，14)(见图3)和松果菊苷(echinacoside，15)是肉苁蓉中主要活性成分，可改善低压低氧大鼠肝脏和骨骼肌细胞水肿和炎症浸润，提高高原缺氧环境中的作业效能[23]。还可降低脑和海马组织中的MDA含量，增加GSH含量和T-SOD酶活性，减轻低压低氧引起的脑组织氧化损伤；提高海马组织中mTOR和P70S6K的mRNA和蛋白表达，降低4E-BP1的mRNA与蛋白表达以及Caspase-3的蛋白表达，通过激活低氧条件下抑制的PI3K/Akt/mTOR-HIF-1α信号通路，减轻脑组织损伤，从而发挥对高原缺氧认知功能损伤的保护作用[24]。
图3 具有抗缺氧作用的苯丙素类单体化合物结构式
Fig.3 Structure formula of phenylpropanoid monomer compound with anti-hypoxia effect
红景天苷(salidroside，16)是红景天中的主要活性成分，临床上用于治疗高海拔心肺疾病，可上调自噬相关蛋白Beclin-1的表达和微管相关蛋白轻链LC3Ⅱ/Ⅰ的比值，减轻自噬，减轻低氧大鼠心肌细胞及缺血缺氧大鼠海马神经元凋亡，起到心肌及神经的作用[25]。可增强CoCl2致缺氧条件下的PC12细胞活力，促进mTOR以及下游蛋白4EBP1的磷酸化水平，通过激活mTOR-4EBP1通路，从而提高ATP含量，减轻缺氧所致的PC12神经细胞损伤[26]。还可升高闭锁蛋白(occludin)和与其连接的紧密连接蛋白-1(zonulaoccludens protein-1，ZO-1)的表达，改善缺氧缺血大鼠血脑屏障[27]。
刺五加苷B(syringin，17)为刺五加的主要活性成分之一，具有保护神经、抗缺血和抗运动型疲劳等作用。研究表明[28]，刺五加苷B激活PI3K/Akt信号通路而抑制神经元凋亡，对H/R诱导的SD大鼠皮层神经元损伤具有神经保护作用。
对香豆酸(p-hydroxycinnamic acid，18)是一种广泛存在于人参、红花、菟丝子等多种中药中的苯丙酸，具有抗氧化、抗炎、保护心脏和免疫调节等作用。
Chu等[29]研究发现，对香豆酸可提高小鼠肺组织Na /K -ATP酶活力与抗氧化能力，降低IL-1β和IL-6等炎症因子，进而预防急性缺氧下肺水肿的产生。
2.4 皂苷类
人参皂苷(ginsenoside，19)(见图4)是人参中主要的药理活性成分之一，其中人参皂苷Rg1是关键的生物活性成分，可抑制H/R导致的心肌细胞凋亡和caspase-3的活性，促进核因子红细胞2相关因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2)核转录，同时可增强下游基因HO-1表达，通过激活Nrf2/HO-1信号通路保护心肌细胞[30]。
