中国的工薪一族生活节奏快，食用外卖食品的频率要远高于欧洲人群；
本研究涉及的塑化剂种类，主要针对药品辅料，其与餐盒、食品包装袋暴露的塑化剂种类和比率并不一致；
塑化剂相对不稳定，中国人习惯食用热的食品，长时间接触高温食品，容易增加食用过程中塑化剂的吸收。
研究要点
近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）在线发表了一篇名为“邻苯二甲酸酯暴露量与乳腺癌发病率：丹麦全国性队列研究”的文章。
研究发表在JCO杂志
邻苯二甲酸酯是一种塑化剂，主要用于聚氯乙烯材料，令聚氯乙烯由硬塑胶变为有弹性的塑胶。它被普遍应用于玩具、食品包装材料、药品辅料、医用血袋和胶管、乙烯地板和壁纸、清洁剂、润滑油、个人护理用品（如指甲油、头发喷雾剂、香皂和洗发液）等数百种产品中。
邻苯二甲酸酯的暴露无处不在，特别是对于使用含邻苯二甲酸酯的药品的人群。某些邻苯二甲酸酯与雌二醇相似，可能会促进乳腺癌的发生。现在关于该问题的流行病学研究较少，大多非前瞻性，并且结果不一。
本研究使用丹麦药物管理局的内部资料库信息，确定丹麦所销售的药品中邻苯二甲酸酯的含量。2005年1月1日，研究者在丹麦全国范围内招募了112万名无癌症病史的妇女。将药品成分数据与丹麦全国处方登记处的数据进行关联，通过回收处方分析每年邻苯二甲酸酯的累计暴露量。
通过多因素比例风险回归模型，推算邻苯二甲酸酯暴露量与新发现乳腺浸润癌的相关性。在超过999万名妇女的随访中，
发现大多数邻苯二甲酸酯的暴露量与乳腺癌的发病率无关。但邻苯二甲酸二丁酯（DBP）累计暴露量≥10000mg的女性的雌激素受体（ER）阳性乳腺癌发病率约是暴露量引言
邻苯二甲酸酯被广泛使用于众多日常用品中，例如医疗用品、食品容器、化妆品以及玩具。
邻苯二甲酸酯也被用于药品胶囊来延长或增加药物释放特性。
邻苯二甲酸酯不与其他成分共价结合，容易从产物中析出，进而暴露在人体中。
研究表明，在发达地区，大多数受试者均可从尿液中检测出邻苯二甲酸酯类代谢物。在使用含邻苯二甲酸酯的药品的人群中，其暴露量尤其高。例如，美沙拉嗪使用者尿液中DBP代谢产物——邻苯二甲酸一丁酯的含量，大约是仅通过环境资源暴露人群的60倍。如此普遍的暴露引发了人们对接触邻苯二甲酸酯的健康后果的担忧。
邻苯二甲酸酯是潜在的内分泌干扰物，这种外源性化合物可模拟性激素，因而会影响生育能力、胎儿或儿童生长发育和引发某些癌症。临床前研究表明，某些邻苯二甲酸酯可通过ER信号传导通路促进乳腺肿瘤的生长。邻苯二甲酸酯对非雌激素依赖性乳腺癌的促进机制也有报道。
关于邻苯二甲酸酯对乳腺癌发病率的影响，流行病学证据并不一致。现有的研究主要依靠检测尿代谢物，用来代替这种可能影响健康的原始化合物。
2010年一项病例对照研究，检测了墨西哥233名乳腺癌患者和221名健康人的6种不同邻苯二甲酸酯的9种尿代谢产物。作者报道了乳腺癌风险与接触邻苯二甲酸二乙酯（DEP）代谢产物的潜在因果关系，同时认为邻苯二甲酸丁苄酯（BBP）代谢产物和邻苯二甲酸二辛酯（DOP）代谢产物具有潜在的保护效应，乳腺癌与DBP、邻苯二甲酸二异丁酯、邻苯二甲酸二乙基己脂的代谢产物无明显相关性。
另外一项针对阿拉斯加本土女性的病例对照研究发现，乳腺癌与邻苯二甲酸单乙基己酯（DEHP代谢物）之间可能存在因果关系，但一项来自美国国家健康与营养调查项目的横断面研究发现，乳腺癌与邻苯二甲酸二异丁酯、DEP、DOP、BBP、DEHP代谢产物均无显著相关性。
最近，一项关于绝经后女性健康倡议的病例对照研究中，研究者前瞻性检测了所收集的样本中多时间点的尿液代谢物。结果表明，邻苯二甲酸酯与乳腺癌之间总体上无正相关性。
考虑到邻苯二甲酸酯普遍暴露于生活中，且流行病学证据不一致，我们在丹麦全国范围内前瞻性地记录邻苯二甲酸酯的暴露量，监测某些已知含邻苯二甲酸酯较高的药物的使用记录，观察其与乳腺癌发病率之间的关系。基于临床前的研究结果，我们假设接触DBP（一种类似雌激素的邻苯二甲酸酯，也是一种药物的常见辅料）与ER阳性乳腺癌的发生呈正相关。
研究方法
丹麦人口登记
丹麦拥有着广泛的以人口为基础的登记处，便于收集有关健康、就业、生存质量和移民的信息。我们根据来自几个独立登记处的数据，列举了一组具有乳腺癌患病风险的女性，所有这些登记处都通过CPR编号在个人层面进行了关联(CPR编号是一个分配给丹麦合法居民的10位数字标识符)。
药品
邻苯二甲酸酯含量
丹麦药品管理局拥有一个集中包括全丹麦处方药的药品数据库。对于每一种已上市的药物，该数据库记录了其北欧货号(也被称为VNR代码，一种分配给不同制药厂家的药品唯一代码)、解剖治疗化学(ATC)代码，进入和退出市场日期，以及活性成分和非活性成分。成分数据包括每个药物单位的每种成分的质量(例如，每个胶囊的毫克数)。
尽管该数据库涵盖了自1995年以来所有上市销售的药品，但辅料数据却从2005年开始记录的。我们搜集与邻苯二甲酸酯
相关的丹麦语和英语文字符号，并编制一个含有邻苯二甲酸酯的口服药物数据库。没有ATC代码的产品(即草药产品和膳食补充剂)被排除在外。
我们将该药品数据库与丹麦国家处方登记处数据库(DNPR)进行整合。对于每张回收的处方，DNPR记录有患者的CPR编号、购买日期、药物填充(ATC和VNR代码)和配药数量，这些信息每天持续更新，丹麦政府也用此来退还部分自费药品费。
研究对象与数据收集
我们的研究对象是丹麦所有无肿瘤病史的女性居民，并在1995年1月1日至2005年1月1日间没有接触过含有邻苯二甲酸酯
的药物。我们通过连接丹麦公民登记处、丹麦癌症登记处以及扩展的DNPR数据库确定了这些人群。
分析变量的定义
后续工作自2005年1月1日开始，我们从丹麦癌症登记处确定了侵袭性乳腺癌的病例，将这些病例分为ER阳性或ER阴性型。以2005年12月31日为基线，计算每个个体从基线到乳腺癌首次诊断、其他癌症诊断、死亡、移民或随访结束之间的天数。
我们将每个胶囊的邻苯二甲酸酯质量乘以胶囊数来计算每个处方中邻苯二甲酸酯的含量。将邻苯二甲酸酯的暴露量定义为患者每年随访期间所开处方中邻苯二甲酸纤维素醋酸酯（CAP）、DEP、DBP、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)或聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯（PVAP）的累计量。
邻苯二甲酸酯的累计暴露量级是根据在随访的最后一年所观察到的连续值分类的。DBP、CAP和HPMCP的累计暴露量分级为无暴露、1-249 mg、250-999 mg、1000-9999 mg和≥10000mg。DEP的累计暴露量分级为无暴露、1-9mg、10-99mg和≥100mg。PVAP暴露量很少，因此被模式化为一个二分变量[无暴露；任何暴露量（范围：累计1.3-682g）]。
我们定义了下列潜在干扰因素。年龄定义为基线，绝经期状态根据年龄小于55岁、≥55岁分别设定为绝经前或绝经后；其他
邻苯二甲酸酯的暴露量在随访期间根据任何暴露量与无暴露的比例进行二分类的(例如，在对DBP暴露量进行建模时，我们调整了CAP、DEP、PVAP和HPMCP的暴露量程度)；根据ATC代码的第5级(如双氯芬酸、红霉素和美沙拉嗪)，对每一年随访的药物暴露情况进行二分法分类；如果患者在随访开始前一年内回收的一份或多份相关处方中含有强心苷类药物、激素类治疗、阿司匹林、口服避孕药或他汀类药物则暴露量为阳性；并且从基线诊断计算每个研究参与者的Charlson合并症指数(CCI)。
虽然无法描述完整的生殖史，但根据丹麦医学出生登记处的信息，对2005年时年龄≥45岁的女性(即预计生育年龄被登记在册的女性)可以确定生育胎次(未育、一子、二子、三子及以上)。
统计学分析
我们将队列中与邻苯二甲酸酯暴露有关的药品的数量列成表，并计算了这些药品中邻苯二甲酸酯质量的中位数和范围。我们根据随访时邻苯二甲酸酯二分类的参与者特征进行了比较。进而拟合原因特异性Cox回归模型来估计邻苯二甲酸酯暴露与乳腺癌发病率之间的关系。
邻苯二甲酸酯的累计暴露量被建模为一个时变因素变量(使用上面定义的类别)，每年更新一次。我们指定了1年的暴露延迟，以避免反向因果偏差，因为早期的暴露不太可能影响发病率。
为了考虑竞争风险，我们审查了诊断为非乳腺恶性肿瘤(除过非黑色素瘤皮肤癌)、死亡、从丹麦移民或在2015年12月31日前完成有效随访终点的个体。通过拟合原因特异性Cox回归模型，来模拟ER阳性和ER阴性乳腺癌在竞争事件中的发生率。通过对整个随访期间，绝经前或绝经后妇女进行分层内拟合模型，来推算其绝经状态，以便评估危险比(HR)的修正。通过对CI函数的作图和可视化评价，可以直观地反映各层组合的非均质性。我们通过评估固定暴露量与人-时间对数之间的相互作用，验证了比例危险假设。
主要回归模型根据年龄(连续)、绝经后状态(二分法、定时法)、其他邻苯二甲酸酯暴露(二分法)、含邻苯二甲酸酯的药物物质暴露(二分法、时变)、CCI(因子变量)，以及对强心苷、激素治疗、口服避孕药、阿司匹林或他汀类药物(每种二分法)的基线使用情况进行调整。因为只有一种药物含有PVAP，所以PVAP暴露的主要模型没有因药物而调整。ER阳性和ER阴性疾病模型仅根据年龄、绝经状态和药物暴露而调整。ER特异性的PVAP暴露模型只根据年龄调整。按绝经状态分层的模型只根据年龄和药物暴露进行调整。采用SAS v.9.4进行分析。
灵敏度分析
在以下敏感度分析中我们评估了我们的结论是否稳定。首先，我们模拟了服用锂和美沙拉嗪这两种药物的人群中，DBP暴露与乳腺癌之间的关系，因为这两种药物DBP的暴露量最大。
由于锂在体外与乳腺癌的生长有关，并且因为暴露于DBP的女性体内锂的累积剂量往往更高，因此我们评估了调整时间变化、累计锂离子的摩尔数对DBP/乳腺癌的关联。其次，我们建立了没有暴露滞后和滞后时间较长（2年）的关联模型。
结论
我们从丹麦的29种药物中鉴定出430种特殊药品，它们的配方中含有一种或多种邻苯二甲酸酯。队列成员填写的处方中包含了其中204种药品，代表了26种药物(表1)。PVAP暴露仅通过丙戊酸，而所有其他邻苯二甲酸酯的暴露则通过多种药物。每个胶囊中邻苯二甲酸酯的含量从3μg到150mg不等。所有含有邻苯二甲酸酯的药品，也由一个或多个不含邻苯二甲酸酯的药物的配方代表(范围：1至172种产品)。
表1 2005-2015年丹麦药物导致的邻苯二甲酸酯暴露
队列特征
我们的研究对象包括1122,042名女性。在999万人年(中位10年)的随访中，27111例发生浸润性乳腺癌，其中84%为ER阳性。队列中大约14%的受试者(n=161,737)回收了含有邻苯二甲酸酯的药物处方。与未暴露的患者相比，邻苯二甲酸酯暴露的患者年龄较大且更容易伴有合并疾病，导致其更多暴露于含邻苯二甲酸酯的药品，如服用口服避孕药、激素治疗制剂、强心苷类药物、他汀类药物或阿司匹林(表2)。
表2 不同药物相关邻苯二甲酸酯暴露状态队列的特征
邻苯二甲酸酯暴露和乳腺癌风险
我们观察到DEP、CAP、HPMCP和PVAP暴露与浸润性乳腺癌发病率的关系不显著(表3)，与特定ER模型的关系也不显著(表4)。
表3 累计邻苯二甲酸酯暴露与新发浸润性乳腺癌之间的关系
表4 累计邻苯二甲酸酯暴露与ER阳性和ER阴性乳腺癌之间的关系
DBP累计暴露量最高(≥ 10000mg)可使乳腺癌危险度增加一倍(调整后的HR 2.0；95%CI 1.1-3.6)，且主要是ER阳性乳腺癌风险增高(图1A；ER阳性:HR 1.9；95%CI 1.1-3.5；ER阴性: HR 0.99；95%CI 0.14-7.0)。图1B可以看出DBP对绝经前女性的影响更大。较低水平的DBP暴露不提高乳腺癌发病风险。年龄调整后的模型，与绝经状态、其他邻苯二甲酸酯暴露、潜在复杂给药方法、药品暴露和CCI之间预计变化不大。胎次调整后影响不大。
图1 在不同肿瘤ER状态（A）和绝经状态（B）人群中，累计邻苯二甲酸酯暴露与新发乳腺癌之间的关系
文章还研究了仅使用锂和美沙拉嗪的受试者的DBP相关性。在仅接触锂制剂的研究对象中，调整锂离子的暴露并没有减弱与DBP之间的相关性。在2年的暴露延迟下得到同样的结果，在无暴露延迟的情况下其关联性有所减弱。
讨论
根据之前的假设我们观察到，当DBP累计暴露量较高（≥10000mg）时，乳腺癌发病率大约增加一倍，这种关系主要表现在ER阳性的人群中，尤其在绝经前的女性中更为明显，而在ER阴性人群中无相关性。其他邻苯二甲酸酯暴露不增加乳腺癌的发病率。
我们没有观察到风险比随着DBP暴露量的升高而变化。对照组中，环境中DBP的暴露可能掩盖了所有潜在的剂量-反应关系。也有可能DBP暴露只是在超过一个较高的阈值后才会增加乳腺癌风险。尽管我们精确检测了DBP高暴露量与疾病的关系，但仍不能排除其是随机误差的产物。
邻苯二甲酸酯及其代谢物具有雌激素的特性，DBP与ER阳性乳腺癌的关系，与其临床前的研究结果一致。研究表明，DBP可增加ER依赖性MCF-7乳腺癌细胞系的增殖活力，尽管也有研究得出了相反的结论。临床前研究表明，BBP与DEHP这两种邻苯二甲酸酯也存在类似ER增强的作用，但我们无法深入研究，因为这两种邻苯二甲酸酯均未作为任何药物的辅料在丹麦销售。
以往的流行病学研究是以尿邻苯二甲酸酯代谢物为研究对象，代表人体接触的原化合物，由于其代谢速度较快，尿代谢物的检测只能反应近期的接触情况。Lopez-Carillo等人发现，DEP的代谢产物与BBP和DOP的代谢产物间具有相似的潜在因果关系和预防关系。Holmes等人也在一项针对阿拉斯加原住民的病例对照研究中报告了DEHP代谢产物与乳腺癌的潜在因果关系。Morgan等人在美国一项横断面研究中发现，邻苯二甲酸酯类代谢产物暴露与乳腺癌之间几乎没有关联。这些研究均未发现DBP代谢产物与乳腺癌发病率之间存在相关性。
Reeves等人近期进行了一项关于邻苯二甲酸酯暴露与绝经后乳腺癌发病率的前瞻性研究，该研究对419例患者和838例对照者的尿代谢物进行了多项检测。尽管他们得出结论认为，邻苯二甲酸酯暴露与乳腺癌总体上无正相关性，但次级分析认为，DBP暴露量最高的1/4受试者较暴露量最低的1/4人群，乳腺癌发病率增高10倍(优势比 9.96；95% CI 1.93-51)，这与本研究的结论基本一致。
本研究的主要优势在于其前瞻性的信息、规模大、使用了全国范围未经筛选的人群，以及来自于国家登记处的高有效数据。使用处方中的信息来计算邻苯二甲酸酯的暴露量，避免了昂贵的生物标记物检测。这不仅允许对大量人群进行研究，而且在邻苯二甲酸酯暴露量的时变和纵向测量的基础上，促成了对其与乳腺癌风险之间的首个流行病学研究。相比之下，大多数早期研究依赖于相对较少的患者和单一的、非前瞻性的暴露量测定。
我们的暴露检测方案仍存在一些值得再三思索的方面，包括对真实邻苯二甲酸酯暴露的错误分类、药物活性成分及基本治疗指征被混淆的潜在可能性。预计会出现一些分类错误，原因有二：首先，我们不能检测非药物来源的邻苯二甲酸酯的暴露(如职业和环境暴露)；其次，我们不能确定患者是否与我们假设的一样，实际服用了全部处方药物。
以下考虑可以减轻这些担忧，首先，根据之前相关的研究，对比于服用含邻苯二甲酸酯药品的暴露量，环境暴露所占比例相对较小。如果这种错误成立，会使本研究几乎得不出相关性，更不会发现DBP与乳腺癌风险之间存在正相关。但这种错误的出现可能掩盖了乳腺癌与其他邻苯二甲酸酯一些微弱的相关性。其次，如果出现未遵处方服药的错误，会造成对累积暴露量的高估。然而，DNPR的记录表明患者支付了这些药物，侧面证明他们应该在遵嘱服药。
此外，尽管累计暴露量的绝对标可能被高估，但我们预计，暴露量级顺序仍保持不变，仍可以很好地用于比相对较高和较低暴露量之间的发病风险。药物活性成分和药物适应证的大量混淆对我们的评估影响较小。首先，我们希望在此队列中服用含邻苯二甲酸酯药物与服用其他药物的患者是随机分配的，就如我们不知道处方中含邻苯二甲酸酯的药品与其它药品是否存在相互影响。
由于在我们的研究人群中，自然随机选择的都是接受多药治疗的患者，使得我们无法比较暴露于单一含邻苯二甲酸酯类药品的患者在不同量级之间的比较。然而，通过混合含邻苯二甲酸酯成分与不含此类成分的多种药品，使我们能够调整药物的暴露成分，同时调整其潜在的适应证。此外，这些药物的治疗作用均与DBP的暴露无关，如比沙可啶（治疗便秘的药物）、布地奈德（治疗肠炎的类固醇激素）、双氯芬酸(治疗关节炎和偏头痛的非甾体类抗炎药)、锂(治疗双相情感障碍的抗精神类药)、美沙拉嗪(治疗肠炎的氨基水杨酸类药物)、酵母片（促进消化）。
总之，我们观察到，较多服用含DBP药物的女性中，ER阳性乳腺癌的发病率增加了约两倍，这一结果与临床前研究结果及我们前期的假设相符。少量服用含DBP的药品、其他类型邻苯二甲酸酯药物暴露均与乳腺癌发病无关。BBP和DEHP在体外实验中与DBP具有相似的作用，但在丹麦国内无法进行临床验证验证。除了继续研究DBP与乳腺癌的关系，未来的工作还该着重关注一些重要潜在的塑化剂接触。谨慎起见，女性应咨询医生和药剂师，来确定其所服用药物中邻苯二甲酸酯的含量，以及是否可以避免长期服用含DBP类的药物。
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