不久后讨董联盟破裂，转为袁术、袁绍为首的对立的两个军事联盟。孙坚也卷入其中，在与刘表（袁绍盟友）的战争中战死，包括程普在内的孙坚余部被袁术吸收。孙策也不得不寄身于袁术。在这个时期，程普又和孙策缔结比较紧密的关系。孙策奉袁术的命令进攻庐江太守陆康，程普“从攻庐江，拔之”。
袁术的势力原先包括江东的丹阳、吴二郡，被吴景（孙坚小舅子）、孙贲（孙坚侄子）控制。结果这两个人被朝廷任命的扬州刺史刘繇驱逐，袁术不得不让孙策带兵收复江东。这个时候孙策已经具备脱离袁术的机会。程普作为孙策的得力干将，跟随孙策击败刘繇；镇压山越。尤其在与山越大帅祖郎的战争中，孙策受到祖郎的围攻，多亏程普解救出来；又与孙策击败庐江太守刘勋（袁术所置，袁术失败后大部分势力被刘勋吸收）和江夏太守（刘表所置）黄祖。孙策击败黄祖后上表请功（曹操和刘表也处于敌对状态），其中程普排在第三位，与周瑜、吕范并为太守领中郎将的身份，处于江东集团的核心层。
在建安五年（即公元200年）孙策遇刺去世，孙权成为江东集团的第二代领袖。程普继续辅佐孙权。相对于开辟江东的孙策，孙权领导的江东集团所面临的敌人更加强大，所处的时代也更加波澜壮阔。最为重要的就是“赤壁之战”和“南郡之战”。这两场战役都是足以改变天下形势的重要战役，而程普在这两场战役中也扮演着非常重要的角色。
在“赤壁之战”之前，程普的身份是建昌都尉，这是孙策为了防备荆州南部对江东的侵袭而划分的防区，由太史慈负责。太史慈还和入侵的刘表从子刘磐发生战争。太史慈去世后，程普代替了他的位置。不过在建安十三年（即公元208年），曹操南侵荆州，恰逢刘表病死，刘琮投降。刘表的威胁是没有了，可是来了一个更加强大的敌人，正打算顺流直下吞灭江东。
