为此孙权弹压江东集团内部的投降的声音；积极与刘备集团合作，发兵沿长江阻击曹操的主力大军，自己则率军进攻合肥，为主战场分担压力。这就是“赤壁之战”的由来。孙权发兵三万，以周瑜为都督，与刘备和刘琦的两万军队汇合。其实周瑜并非唯一的都督，程普和周瑜并列为左右都督。只不过周瑜在“赤壁之战”中火烧浦口；又采取黄盖的建议火烧赤壁、乌林，史料记载方面也多倾向于周瑜，导致程普这个都督成为“小透明”。
“赤壁之战”结束之后，曹操的力量逐渐北撤，孙刘联军发起反攻，一个最为重要的地方就是南郡，确切来说是南郡南部。因为只有掌握这个地方，孙刘联军才能够构建出完整的长江防线，并且打通入川的通道。所以“南郡之战”接踵而至。在“南郡之战”中，程普和周瑜仍然并为左右都督。
值得一提的是，程普和周瑜之间还发生过不愉快。程普是跟随孙坚起家的元老宿将，资历和功劳都比较卓越；周瑜则是在孙策时期加入，而且还曾在袁术和孙策之间观望一阵，等到袁术日薄西山之后才下决定。结果到“赤壁之战”、“南郡之战”的时候，虽然程普和周瑜都是都督，但周瑜的话语权更大，导致程普的不满。面对程普的侵逼，周瑜以宽相待，终于令程普折服，说出“与周公瑾交，若饮醇醪，不觉自醉”的话。
在“南郡之战”胜利之后，周瑜迁为偏将军，镇守南郡；程普迁为裨将军，镇守江夏。南郡和江夏都是荆州北部，直接面临曹操集团的军事压力的地区。事实上曹操也占领部分南郡和江夏，与江东集团的势力相邻。不过南郡的重要性远高于江夏，周瑜的地位也比程普更高一些。
