1998年7月，李开复正式加盟微软，并亲手创办了微软中国研究院。由于创办的时间短，而且含金量非常高，这个国际一流的计算机研究院被当时的麻省理工技术评论杂志评为“最火的计算机实验室”。
李开复作为当时微软的副总裁，主要负责人机交互的软件开发和服务的相关产品，全面升级智能语音及在线服务系统。为的就是帮助解决如何更简单、更优化的服务于微软的客户。
2002年由于李开复在用户多媒体、图形界面以及信息处理技术等多方面的突出贡献，他成为了电机电子工程师学会的会士。
身在美国的李开复还是想为中国的电子信息技术发展尽一份力量，适逢谷歌计划要在中国创建一个产品研发中心，李开复马上决定离开微软加入谷歌。
2015年的7月19日，谷歌向外宣布了李开复作为其全球副总裁兼大中华总裁，将担任中国产品研发中心的运营管理工作。消息公布当天，微软公司立即向当地法院提起了诉讼，指控李开复违反了“竞业禁止协议”的相关内容。
两个月以后法院给出了判决，李开复可以马上为谷歌工作，但工作的范围受到一定的限制。之后，李开复、谷歌以及微软进行了私下的多次沟通，最终达成了非公开性质的三方协议。对协议非常满意的微软公司于当年的年底前撤销了对李开复的诉讼。
放弃美国绿卡回国大展拳脚2009年的9月，李开复宣布从谷歌离职。他放弃了高薪的邀请和得到绿卡的机会，带着864家公司毅然决定回国创业发展。他曾经在一周之内下午拜访了十几个投资人。包括联想、新东方以及优酷等公司的老总进行投资。
筹集资金之后，李开复在北京创建了天使投资和创新产品相结合的全新模式的风投公司——创新工场。他也因此获得了“2009年度品牌中国十大人物”的荣誉称号。
李开复除了在信息技术以及互联网领域中投入了大量的精力，他本人对中国青年也是给予了厚望。2004年的7月，李开复创立了“开复学生网”，后改名为“我学网”。
通过创办该网站，李开复希望可以帮助更多的青少年在信息技术等相关知识和技术上都能够得到提升和帮助。从2000年开始，李开复陆续发了七封名为《给中国学生的信》。
信里分别从诚信、自信、成功、大学四年的生活、选择的权利和智慧以及21世纪最需要的人才等各个方面指导着中国青少年的成长发展。2010年的2月，李开复的创新工场成功的帮助了第一位大学生完成创业目标。
李开复是一个生性儒雅的人，在他看来，无论你拥有任何的身份和处在怎样的位置，都应该平等的谦逊地对待别人。
他曾在微博上公开呼吁抵制天津卫视的一档求职栏目《非你莫属》，他觉得节目中的各公司的大boss以及主持人语言非常犀利，强势又高高在上的态度和表现是不应该出现在这个栏目中的。
因此他发文说：“你可以为选手灭灯，但请你给他应有的尊重”。当时有数十万的网友转发并支持李开复的观点，该栏目也后来在多方的呼吁下进行的一些调整和改变。
2013年的9月，整日的忙碌与熬夜、外加精神上的压力，使得李开复患上了淋巴癌。面对众多网友的关心和祝福，李开复也在微博上表现出了非常积极乐观的心态。
他不时地晒出自己抗癌过程的照片，也请大家放心，自己已经遵照医生的嘱咐大量的减少了工作，也尽量减少在社交平台上的社交互动，安心休养，目前已经基本康复了。
李开复出版了《做最好的自己》、《一往情深与学生的网上对话》很多本图书，有关于他自身的成长经历和故事，也有与青年学生交流后的内容梳理与总结，还有对一些社会上存在的新生事物的使用说明与展望。书中所有的文字都包含着他对中国经济、中国科技以及中国青少年的未来所不含的殷切期望。
