陈友谅整顿旗鼓，三军齐动，鼓噪着要冲出湖口。
朱元璋急命诸将扼守上游要塞。
处于下游的常遇春溯江而上，亲率诸将迎战陈军。
陈友谅军心大散，陈友谅本人穷蹙无计，于乱军中战死。
陈友谅一死，十数万残兵俱降。
朱元璋论功行赏，常遇春功勋第一，得赏金帛田土最多。
次年，朱元璋即吴王位，常遇春授平章政事。
在清扫陈友谅残余势力的作战中，常遇春犹如摧枯拉朽，下武昌、夺庐州，与徐达分兵攻战沿江各城寨，连取沙坑、麻岭、牛坡等地，拿下重镇吉安、赣州。
常遇春又乘军势夺取南雄（今广东南雄市）、韶州（今广东韶关市）、安陆（今湖北安陆市）、襄阳（今湖北省襄樊市襄阳区）。
各路贼兵，听说是常遇春了，无不望风披靡，逃跑的逃跑、归降的归降。
朱元璋接下来开始全力对付张士诚。
常遇春跟随徐达往攻泰州，大败张士诚军，然后沿海筑坝造墙以扼制敌军。
该年秋，讨伐张士诚的大战正式打响。
常遇春拜副将军，于太湖，于毘山，于三里桥，于湖州，于平江，势如破竹，连战连捷。
张士诚被擒*后，常遇春进中书平章军国重事，封鄂国公。
南方悉已荡平，常遇春拜为副将军，与大将军徐达率兵北伐。
大军既行，朱元璋又以常遇春兼太子少保。
常遇春每战必亲为先锋，山东诸郡，尽数攻克，轻取汴梁，进取洛阳。
五万元军陈兵洛水北岸，严阵以待。常遇春单骑突入敌阵，敌军二十余骑舞动铁槊，一齐向常遇春*来。常遇春射落敌军前锋，大呼驰入，麾下壮士从之。元军被*得丢盔弃甲，四散奔逃。梁王阿鲁温举械投降，河南郡邑依次而下。
大军进至河北，先驱取德州，然后水陆沿河并进，破元兵于河西务，攻克通州，入元都，分兵攻下保定、河间、真定。
元军主力退入太原。
常遇春与徐达商议：“我骑兵虽集，步卒未至，骤与战必多*伤，夜劫之可得志。”亲选精骑夜衔枚往袭。元军统帅扩廓帖木儿意所未料，在混乱中伤一足，乘孱马，在十八骑死护下走大同。
此次夜袭，常遇春迫降元兵四万，克太原。
朱元璋诏改常遇春为左副将军，要其北取大同，转战河东，下奉元路（元代西安），与右副将军冯胜会师，西拔凤翔。
常遇春依诏而行，莫不如志。
朱元璋又以平章李文忠为常遇春副将，命其两人率领步骑九万，向北驱逐胡元。
两人率兵一路转战，战会州（今甘肃会宁东部），战锦州（今辽宁锦州市），战全宁（今属北京），战大兴州（今隆化），尽取燕都临近各地重镇。
元帝向北抱头鼠窜。
常遇春率军昼夜追击数百里，抓获元帝宗王庆生和平章鼎住等，另得投降将士万余人，战车万余辆，马三千匹，牛五万头。
至此，中原大定，元朝统治宣告结束。
常遇春率队班师，行军至柳河川，突发恶疾，暴病身逝，虚岁四十，实享年三十九。
朱元璋闻听如此噩耗，大震悼。追其为开平王，谥忠武。配享太庙，肖像忠诚庙，位皆第二。
《明史.常遇春传》记：“常遇春，字伯仁，怀远人。貌奇伟，勇力绝人，猿臂善射。”“遇春沉鸷果敢，善抚士卒，摧锋陷阵，未尝败北。”常遇春可谓身强体健，但他竟一夜暴疾卒于战斗后的班师途中，让人惊诧，也因此有人怀疑是朱元璋暗中做了手脚，卸磨*驴。
其实，当时的元军统帅扩廓帖木儿尚拥兵塞外，云南、四川等边疆地区均未平定，远未到卸磨之时，朱元璋岂会提前*驴？！
关于常遇春的突然暴死，武侠小说作家金庸用游戏笔墨给出了一个荒诞的解释——常遇春早年在蝴蝶谷被张无忌用猛药医坏了，寿数定格在四十岁之前。
金庸的说法属于调侃搞笑，一般上，人们认为，常遇春是患上了“卸甲风”暴死的。
所谓“卸甲风”，就是指人在白天冒着酷暑身披重甲，而到了夜晚，在气温骤降时卸甲，从而引发了“中风”之疾。
这很可能就是常遇春的真正死因。
想想看，柳河川地区七月夏秋之交的气候就是昼热夜凉，常遇春重甲在身，白天一身汗水，到了夜晚，军队安营扎寨，就卸去盔甲，而大军远征，军中没有良医，引发了“中风”，结果不治身亡。
