隆庆帝后便是大名鼎鼎的万历帝朱翊钧，其母最初为裕王府的宫女李氏，生朱翊钧后才晋位侧妃。而朱翊钧长子朱常洛也是万历帝私幸慈宁宫宫女王氏后所生，父子身世颇为相似。大概是因为出身卑贱，万历帝并不喜欢他的这个长子，但对宠姬郑贵妃所生三子朱常洵却异常怜爱，由此引发了延续十数载之久的国本之争。维护“有嫡立嫡，无嫡立长”祖制的朝臣与弃长立幼的万历帝博弈缠斗，虽常遭天子“一怒而斥谏官十一人，朝士莫不骇叹”的待遇，然前仆后继者仍络绎不绝，无奈的神宗终被群臣所制，1601年立虚龄二十的朱常洛为太子，朱常洵为福王。至此争议皇储的国本之争方落下帷幕。
朱常洛即1620年八月二十八日继位的泰昌帝，谁知仅一个月后的九月二十六日即崩逝，此时万历帝的灵柩尚未安葬入定陵。泰昌帝的成年皇子仅长子朱由校和五子朱由检两者，朱由校即1620至1627年在位的天启帝，因天启帝诸子皆幼龄夭折（懿安皇后张氏所孕嫡子流产是被魏忠贤谋害所致），故在弥留之际将皇位传予五弟朱由检，即明朝末代之君崇祯帝。
崇祯帝虽猜忌多疑、刚愎自用，然仍是舍命保社稷的殚精竭虑之君。要不是1644年后崇祯帝的四个皇子皆不知所踪，怎会轮到福王朱常洵之子朱由崧，这个昏聩腐朽者在南京建立南明弘光政权；怎会使南明经久缺乏众望所归的皇位继承人而致兄弟阋墙忙内斗……
其中崇祯第五子朱慈焕，清修《明史》记载其五岁即薨。然另有述说在明末乱世飘零中，其隐匿民间，以教书为业，康熙四十七年（1708）方被察觉锁拿。此后朱氏子孙湮灭无闻。
