杨嗣昌去世后，崇祯皇帝让陕西三边总督丁启睿接任督师，继续围剿义军。在丁启睿的强势进攻下，张献忠又遭遇了几次惨败。1641年九月，他被左良玉、王允成连续击败。在走投无路的时候，张献忠选择了投靠李自成。然而李自成想改编他的部队，张献忠不愿意，两人就彻底闹翻了。
不久，丁启睿和左良玉等明军主力北上进攻李自成，使得南方兵力相对空虚。于是张献忠趁机攻破亳州，重整旗鼓。1642年，张献忠攻破了安徽多城，使得江南震动。1643年，张献忠又转战湖北，攻破了武昌城、洗劫了楚王宫的金银财宝，并且进行了大规模的屠*。
在国难当头，崇祯皇帝正在北京为财政危机忙着焦头烂额，而明朝藩王还有如此多的财产，可见他们对民间的搜刮多么严重，也说明他们根本就将社稷兴亡抛在了脑后。张献忠在楚王宫洗劫的金银成为了后来“江口沉银”的主要部队。
三，短命的大西政权，永远的历史罪人攻占武昌后，张献忠自称“大西王”，准备建立政权，并开科取士，招揽人才。可是左良玉对张献忠不断追*，使得张献忠难以在湖北站住脚。于是他放弃了湖北，转载到了湖南。在湖南，张献忠宣布废除三年的粮食税收，并禁止军队劫掠。这时候的张献忠还算是一个合格的地方军阀。
左良玉：张献忠一生的敌人
张献忠得到湖南全境后，又派军攻占了江西大部分地区。然而好景不长，左良玉等再次带领军队反扑，张献忠在江西找到了失败。在江西的惨败让张献忠认识到建立一个稳定的后方基地的重要，他决定再次进军四川，而这也是四川百姓噩梦的开端。
1644年，清军已经入关，开始对李自成作战。张献忠则向四川推进。张献忠为了彰显自己的赫赫武功，将没有主动投降的城市进行了大规模的屠*。六月，重庆陷落，张献忠下令“男女皆断右手”，《明季南略》记载：“砍手者三十余万人，流血有声。”重庆周边的州县居民“刳耳鼻，断一手，驱徇各州县”。攻陷成都后，张献忠下令屠*三日。
1644年十一月，张献忠在成都称帝，正式建立了“大西”政权。他又下令开科取士，任命文武官员，颁行货币，减免租税，并严禁军队烧*抢掠。然而这些只不过是权宜之计罢了。张献忠依然在成都进行小规模的屠*，许多内容被详细记载于欧洲两位传教士的《圣教入川记》。
1644年的局势
1645年，清朝已经剿灭李自成，击溃了弘光南明政权，开始将张献忠作为下一个进攻的目标。同时，四川境内各州县也不断反对反抗，联合南明的军队向张献忠发动进攻，使得重庆和宜宾等地被南明收复。张献忠四处镇压四川人民的反抗，疲于奔命。张献忠因此对四川人恨之入骨，他以科考为名将5000多士人骗到成都大慈寺集中屠*。
1646年，多尔衮派遣豪格、吴三桂向四川进军，很快占据了汉中。这时候，张献忠正和南明军队在川南拉锯，被参将杨展击败，被迫退回成都，陷入了包围状态。七月，他决定放弃成都，重新采取流动作战的方针。他制定了狂妄的征服亚欧大陆的计划。（在传教士的传播下，张献忠在四川了解了世界地理知识）。
放弃成都之前，他下令屠*成都20万居民。九月，张献忠的部队在岷江被南明截击，张献忠抢掠来的金银财宝基本全部沉没到了岷江江口，这就是“江口沉银”的传说。
江口沉银
1646年11月末，张献忠的部下刘进忠叛变投降了清军。清军以刘进忠为向导，出其不意地对大西军发动了进攻。张献忠临急应战，遭遇了惨败，自己也中箭而死。此后，南明军队和清军为了争夺四川而反复拉锯，给四川造成了巨大的破坏。最终是清军获得了胜利。
张献忠去世后，他的部下孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇、冯双礼等带领大西军转战到了西南，和永历政权合流，发动了第三次抗清的高潮。
在2010年召开的首届“明末农民起义领袖张献忠全国学术研讨会”上，不少专家都肯定了张献忠的军事才华。实际上，张献忠的军事能力并不算突出。他在和明朝军队的战斗算是互有胜互，而且这些明军并不是精锐部队。在建立“大西”政权后，他大兴土木，大肆屠*，给四川经济造成了巨大的破坏。可以说，张献忠是一位不合格的农民起义领袖，因为他的暴政，使得大西政权很快就土崩瓦解了，而他却被永远地钉在了历史的耻辱柱上了。
