抑郁症又称抑郁障碍（major depressive disorder，MDD），是一种以个人情绪低下为主的精神心理学疾病，临床表现为情绪消沉、沉默寡言、思维迟缓、睡眠障碍、身体疼痛，自残、自*是抑郁症最严重的后果[1]。在世界范围内，抑郁症已成为患者负担最严重的疾病之一[2]。抑郁症的病理机制十分复杂，尚未阐明。目前研究结果显示，其发病机制主要与体内单胺类神经递质及其受体、炎症反应、下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）轴激素、神经营养因子（neurotrophic factor，NTF）的相互促进作用[3-5]密切相关。与正常人相比，抑郁症患者体内生理变化主要涉及以下几个方面。
（1）单胺类神经递质[6]：主要单胺类神经递质五羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）和多巴胺（dopamine，DA）等含量减少；
（2）炎症因子：促炎因子白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）等水平升高和抗炎因子IL-4、IL-10、IL-13等水平降低；
（3）HPA轴：HPA轴功能亢进所致糖皮质激素（glucocorticoid，GC）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasinghormone，CRH）、皮质醇（hydrocortisone，CORT）水平升高；
（4）NTF：脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、胶质细胞源性营养因子（glial cell derived neurotrophic factor，GDNF）、转化生长因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β）等含量降低。
大量研究表明，抑郁患者下丘脑单胺类神经递质如5-HT及其受体、NA、DA等含量明显降低，激活体内应激反应，氧化应激水平升高，在应激作用下，交感神经系统和HPA轴功能更加活跃，进而调控外周炎症反应，激活的炎症因子又会侵袭中枢神经系统，导致神经系统功能紊乱，最终加重抑郁[7-8]。然而抑郁患者体内相关调控因子的变化远比以上所述因素更加复杂，这些不同途径的调控作用共同诱导抑郁症的发生，其主要病理机制简图见图1。
基于中医基础理论对抑郁症进行辨证分析，将抑郁症归属于中医的“郁证”“癫证”“賍燥”等范畴。从中医角度来讲，抑郁症是由于患者长期肝气郁结、脾胃不和、气血瘀滞引起的一组以情志不畅、心情抑郁、心烦郁闷为主要症状的综合征。抑郁症病位主要在肝，可累及心、脾、肾；病因为素体本虚、气机不调，包括气机不畅、气机瘀滞导致肝失疏泻而心烦郁闷；脾失健运而消化不利，食欲减退；心失所养而神情萎靡，消沉懒言；脏腑阴阳失调而难以自洽。中医治疗抑郁症是使用具有疏肝理气、健脾和胃作用的药物进行治疗。中药用药是中医治疗疾病最重要的方式之一。中药在治疗郁证方面应用颇多，且经多年临床实践证明，中药的抗抑郁作用母庸质疑，无论是单味中药还是中药复方，亦或是中药提取物都有显著的治疗效果。
目前临床抗抑郁化学药普遍存在价格高、易产生耐药性、不良反应严重、停药后易复发等问题。与之相比，中药中多种化学成分相互协同促进，可有效避免单一成分药效的副作用。结合抑郁症病理机制及不同中药治疗抑郁症的作用，可将中药的抗抑郁作用分为以下5类，即对单胺类神经递质及其受体表达的影响、对炎症反应的影响、调节HPA轴激素分泌紊乱、对NTF的影响[9]及其他多因素综合作用。本文对近10年来相关抗抑郁中药的作用及其机制进行综述，以期为临床抑郁症的治疗用药提供参考。
1 中药通过调节单胺类神经递质及其受体表达发挥抗抑郁作用
单胺类神经递质主要包括5-HT、NA和DA，在抑郁调控机制中具有十分重要的意义，研究发现抑郁症发病与大脑中5-HT和NA在突出间隙的浓度相对或绝对不足而导致整体精神活动和心理功能的全面低下相关[10]。5-HT功能低下与抑郁症情绪低落、食欲消减、睡眠障碍、反应抑制和行动迟缓有关[11-12]；NA在维持大脑兴奋性和记忆觉醒方面起着重要的作用，抑郁患者下丘脑中NA浓度显著降低，说明抑郁发病与NA的减少有关[13]；此外脑内DA的功能低下在抑郁调控中占据重要地位[14]。
远志为远志科植物远志Polygala tenuifolia Willd.或卵叶远志P. sibirica L.的干燥根，具有安神益智、交通心肾、去痰开窍、消散痈肿的作用，归心、肾、肺经，可用于治疗由心肾不交引起的失眠多梦、健忘惊悸、神志恍惚。对于远志抗抑郁的作用机制研究，Bettio等[15]在强迫游泳实验和旷场实验前1 h给予大鼠ig远志醇提取物，连续给药14 d并记录行为学表现，发现远志醇提取物30 mg/kg具有最佳抗抑郁样作用，结果显示醇提取物可能通过5-羟色胺2A受体（5-HT2A receptor，5-HT2AR）、NA、DA系统协同作用改善抑郁症状。远志作为一个安神解郁作用较突出的中药，在众多治疗抑郁的中药复方中都有所应用，其作用机制涉及多个途径，包括调节单胺类神经递质5-HT、NA、DA等分泌、NTF表达、抑制促炎细胞因子过度表达，调节HPA轴激素分泌紊乱[16]等。
舒肝解郁胶囊[17]是第1个被国家食品药品监督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA）批准治疗抑郁症的中药新药，由贯叶金丝桃和刺五加组成，其中贯叶金丝桃中的金丝桃素是“圣约翰草”的活性成分，而圣约翰草是世界各国普遍使用的非处方抗抑郁药。傅锦华等[17]给雄性SD大鼠连续ig 0.5%的羧甲基纤维素钠悬浮液的疏肝解郁胶囊150 mg/(kg·d)，连续21 d，给药同时每天随机给予大鼠慢性应激刺激。用库伦阵列电化学结合高效液相法测得疏肝解郁胶囊给药组可显著提升抑郁模型大鼠内侧前额叶皮质5-HT和DA浓度（P＜0.05）。由此可推断舒肝解郁胶囊抗抑郁作用与调节模型大鼠神经递质系统功能相关。
此外中药甘草[18-19]、柴胡[20]、白芍[21]、大黄[22]、黄精[23]、石斛[24]、桑叶[25]、石菖蒲[26]、槟榔[27]、乳香[28]、香附[29-30]、防己[31]及复方补肾活血饮[32]、疏肝和胃汤[33]、柴金解郁片[34]均可通过调节单胺类神经递质或其受体浓度，发挥抗抑郁作用，具体见表1。
2 中药调节炎症反应发挥抗抑郁作用
抑郁症患者的细胞免疫功能紊乱，免疫炎性因子分泌异常，即炎症因子水平升高而抗炎因子水平降低[35]，如促炎因子IL和TNF分泌增多，主要表现为IL-1β、IL-6和TNF-α的分泌增多，损伤神经元的正常功能，影响神经递质的正常传递[36-37]。中药在治疗抑郁症时可以通过降低炎症因子水平，升高抗炎因子水平以调节机体免疫，使其免疫功能逐渐恢复正常。
知母为百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bge. 的干燥根茎，具有清热泻火、滋阴润肺的功效，归肺、胃、肾经，可用于治疗肺热咳嗽、内热消渴、骨蒸潮热等症。由于知母具有较为柔和的滋阴作用，因此在治疗抑郁的中药复方中常见知母，如百合知母汤可用于治疗精神性疾病。在研究其发挥抗抑郁作用时，龚林等[38]用低、中、高剂量（70、140、280 mg/kg）知母总皂苷对血管性抑郁模型小鼠连续ig给药2周后发现，血管性抑郁模型小鼠脑内含量较高的促炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6的水平均显著降低（P＜0.01），提示在以炎症反应为主的血管性抑郁症中，知母总皂苷可能通过降低炎性因子水平而发挥其抗抑郁作用。
舒肝颗粒源于经典名方“逍遥散”，由柴胡、香附、当归、白芍、白术、薄荷、栀子、茯苓、牡丹皮、甘草10味药组成，具有疏肝散郁、理气调经的功效，可用于心烦意乱、胸腹胀闷、两肋疼痛、头痛目眩、口苦咽干以及肝郁气滞所致病症；现代临床应用于抑郁症、焦虑症、更年期综合征等属肝郁气滞症者，具有通过疏肝解郁改善心理症状和躯体症状的双重功效[39]。刘晓溪等[40]在研究舒肝颗粒治疗脑梗死后抑郁症（post-stroke depression，PSD）的疗效及对BDNF和炎症因子水平的影响中，以口服常规化学药氢溴酸西酞普兰（20 mg/d）作为对照组，研究组则在此治疗基础上加用舒肝颗粒，3 g/次，2次/d，温水冲服，连续服用8周。结果显示，相较于对照组，加服舒肝颗粒可以显著降低炎症因子IL-6、TNF-α的水平，能够更好地改善PSD的抑郁程度。
单味中药还有银杏[41]、益母草[42]、丹参[43]、夏枯草[44]、绒叶仙茅[45]、鸡血藤[46]、人参[47-48]、黄芪[49]、厚朴[50]均可通过降低炎性因子水平而发挥作用。中药复方如百合地黄汤[51]、舒郁颗粒[52]、消郁安神胶囊[53]均可通过降低炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平改善抑郁症状；交泰丸[54]降低炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平的同时可升高抗炎因子IL-4、IL-10的表达；开心散[55]可通过抑制核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）功能，降低炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达而发挥抗抑郁作用，见表2。
3 中药通过调节HPA轴发挥抗抑郁作用
HPA轴是神经内分泌系统的重要组成部分，主要通过影响各级内分泌激素水平来调节体内各种应激活动。抑郁症患者HPA轴功能持续性亢进，导致GC、ACTH、CRH、CORT水平升高，损伤神经细胞功能，影响体内分泌，危害机体健康；CORT水平升高可损伤海马、蓝斑等使抑郁症患者产生认知功能障碍、情绪消沉、失眠等症状[56]。
钩藤为茜草科植物钩藤Uncaria rhynchophylla (Miq.)Miq. ex Havil.、毛钩藤U. hirsuta Havil.、大叶钩藤U. macrophylla Wall.、无柄果钩藤U. sessilifrudus Roxb. 或华钩藤U. sinensis (Oliv.) Havil. 的干燥带钩茎枝，具有息风定惊、清热平肝的作用；归肝、心包经，长于清心包之火、泄肝经之热；为肝风内动、惊痫抽搐之常用药。刘松林等[57]在研究钩藤总生物碱（totalalkaloids from Uncaria，TAU）对慢性束缚应激（chronicrestraint stress，CRS）抑郁模型小鼠的抗抑郁作用中，给CRS抑郁模型小鼠ig不同剂量（80、40、20 mg/kg）的钩藤总生物碱，每天束缚前1 h给药，连续10 d。对模型小鼠行为学观察发现，给药后缩短了抑郁模型小鼠强迫游泳不动时间（P＜0.01），提高了小鼠糖水偏好值（P＜0.01），可显著改善小鼠抑郁行为。ELISA测定结果显示，低、中、高剂量组小鼠血清中CORT、TNF-α和NO水平显著降低（P＜0.05、0.01），提示钩藤总生物碱具有明显的抗抑郁作用，其作用机制可能是调节HPA轴功能，减少血清中TNF-α和NO含量。
百何疏肝汤由百合花、柴胡、贯叶连翘、姜黄、酸枣仁、人参、紫苏7味药组成，是百合知母汤合柴胡疏肝散的加减优化方，具有疏肝解郁、宁心安神、理气活血的作用，主治肝郁气滞、劳心伤脾所致抑郁类疾病[58]。杜青等[59]给焦虑性抑郁症模型大鼠每天应激造模前0.5 h ig百何疏肝安神汤（6.12、12.24、24.48 g/kg），连续21 d。ELISA检测结果显示，给药后可以明显逆转焦虑性抑郁模型大鼠血浆中CORT、ACTH、CRH水平的升高，提示百合疏肝安神汤可缓解抑郁行为，其作用机制可能与调节HPA轴功能紊乱有关。
此外单味中药川芎[60]、丹参[61]、栀子[62]、薄荷[63]、甘草[18-19]、积雪草[64]及中药复方补肾疏肝方[65]也可改善HPA轴功能，见表3。
4 中药通过调节NTF发挥抗抑郁作用
NTF对外周和中枢神经系统的功能维持起着非常重要的作用，为神经系统中情绪行为调节提供相关营养支持[9]。作为最常见的一种神经营养因子，BDNF可改变突触可塑性，增加突触间联系，而抑郁患者海马及前额皮质中的BDNF含量显著降低[66]。此外血清中GDNF及TGF-β含量升高也可改善抑郁行为[67]。
天麻为兰科植物天麻Gastrodiaelata Bl. 的干燥块茎，具有息风止痉、平抑肝阳、祛风通络的功效，归肝经。天麻善息风止痉，可治疗肝风内动经痫抽搐，肝郁气滞；又能平抑肝阳，可用于治疗肝阳上亢之头痛目眩，郁症之头痛胸闷。Zhang等[68]在慢性不可预见性应激诱导SD抑郁模型大鼠研究中，空腹注射天麻素100、200mg/kg给抑郁模型大鼠，连续2周后发现天麻素可以改善大鼠抑郁样行为，增加海马BDNF和胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）表达，且对无血清引起的离体海马区受损的星形胶质细胞具有保护作用，其机制可能与上调BDNF表达，激活星形胶质细胞有关。
开心散由人参、茯苓、远志、石菖蒲组成，具有安神、补气、清利湿浊的功效，主治健忘，可用于抑郁症患者心烦意乱、劳思健忘之症。方中人参补气，茯苓宁心安神、益脾和胃、利水渗湿，远志解郁安神，石菖蒲醒神益智。曹程等[69]在研究中药复方开心散治疗抑郁症的作用机制中，以人参、远志、石菖蒲、茯苓的比例为3∶2∶2∶3取100 g，按特定工艺提取后将提取物用不同浓度（10%、30%、50%、70%、90%）乙醇进行梯度洗脱。用不同洗脱部位按低、高剂量（3、10 g/kg，以生药量计）给小鼠连续ig 7 d。结果显示，开心散70%乙醇洗脱部位可使小鼠大脑前额皮质与海马区BDNF的表达增加，发挥其最强的抗抑郁效果。经成分鉴定，70%乙醇洗脱部位中的主要成分为人参皂苷，由此可推断人参皂苷为方中主要作用成分，可能通过促进NTF表达发挥作用。Zhu等[70]也提出开心散的作用机制与刺激神经营养因子的分泌有关。Qu等[71]研究表明开心散还可通过抑制神经元炎症发挥抗抑郁作用。
上述中药远志[72]、柴胡、丹参、薄荷、人参也都可以通过上调BDNF含量发挥抗抑郁作用；石菖蒲[73]、茯苓[74]、附子[75]、刺五加[76]、葛根[77]及中药复方柴郁地仙方[78]、百合知母汤[79]也可以通过调节神经营养因子改善抑郁症状，见表4。
5 其他多因素综合抗抑郁作用
5.1 中药通过其他作用途径改善抑郁
5.1.1 调节肠道菌群微环境 已有研究表明抑郁病理机制与肠道菌群的变化有关，肠道菌群功能紊乱可以影响HPA轴功能以及炎性因子水平，进而导致抑郁症的发生[80-81]。中药复方栀子鼓汤可通过改善抑郁大鼠肠道菌群结构发挥其抗抑郁作用[82]；醒脾解郁方可增加肠道菌群丰度，将肝郁脾虚型抑郁大鼠肠道菌群结构调整至接近正常水平[83]；管花肉苁蓉提取物也可通过重塑肠道菌群结构改善脑内单胺类神经递质、NTF、结肠5-HT表达进而影响“肠-脑”轴发挥其抗抑郁作用[84]。
5.1.2 抗氧化应激损伤 在氧化应激损伤所致抑郁症发病过程中，中枢系统相关脑区氧化应激损伤会有一定程度加重。宿滋[85]发现中药苏木中的苏木素可通过抗氧化应激损伤改善动物的抑郁行为。蔡萧君等[86]发现中药复方宁神灵颗粒能够改善抑郁模型大鼠的抑郁行为，其机制可能与抑制海马中凋亡、自噬及氧化应激有关。张胜等[87]发现山柰酚可通过抑制自噬及氧化应激反应，减轻抑郁模型大鼠脑内海马神经元的损伤。
5.1.3 调节“线粒体”功能 有研究发现抑郁症患者体内线粒体的结构、功能出现异常状态，提出了线粒体能量代谢障碍可能是抑郁调控机制之一[88]。胡齐等[89]研究发现补益方四君子汤可减轻抑郁模型大鼠线粒体氧化损伤，调节机体能量代谢，进而改善抑郁行为。黄芪配伍三七可显著改善抑郁，其作用机制可能为加快线粒体ATP的合成，有效抑制细胞凋亡，维持细胞正常生理功能[90]。
5.2 中药通过多途径综合作用改善抑郁
中药抗抑郁多以多种途径综合发挥作用，上述只列举了药物所表现出来的主要作用途径，如远志抗抑郁作用涉及细胞保护、调节内分泌、增加BDNF表达，改善单胺类神经递质分泌及其递质再摄取过程。其他部分中药及中药复方如百合[91]、石斛[92-93]、枸杞[94]、杜仲[95]、续断[96]、黄精[97]、人参[98-99]、枳壳[100]、姜黄[101]、银杏叶[102]、西红花[103-104]、巴戟天[105]、补骨脂[106]、淫羊藿[107-108]、肉苁蓉[109-110]、菟丝子[111]、合欢花[112-113]、龙血竭[114]、酸枣仁[115-116]、绒叶仙茅[117]、观众连翘[118-119]、越鞠丸[120]、柴归方[121]、逍遥散[122-123]、四逆散[124-125]、酸枣仁汤[126]、甘麦大枣汤[127]、天心解郁方[128]、血府逐瘀汤[129]、参胡温胆汤[130]、补阳还五汤[131]等抗抑郁作用及其机制如图2所示。
6 结语与展望
以往中药治疗抑郁症都是基于中医基础理论的指导，在辨明疾病与中药之间的关系之后用药，其悠久的用药历史为当代研究奠定了理论基础，留下了丰富的经验。近年来，越来越多的研究者秉持传承中医药文化理念，应用现代化的医学理论、医学技术、医学仪器，不断深化研究，阐释中药用药传统中所蕴含的科学规律，为中医药的科学发展做出努力。对于中药抗抑郁的作用研究，许多现代药理实验均证实了中药中含有发挥抗抑郁作用的多种有效成分，也阐释了其作用机制。不论是单味药还是中药复方，均具有化学成分多样，药理作用多靶点，且相互关联协同的特点。
然而，中药抗抑郁作用研究中，仍存在许多问题需要继续深入。
（1）作用机制研究不够全面：中药抗抑郁作用涉及多条途径，然而目前以针对调节单胺类神经递质发挥抗抑郁作用的研究最为常见，而中药通过其他作用途径改善抑郁的研究较少，还需要进行深入。
（2）作用机制阐释不够彻底：中药的抗抑郁机制研究仍缺少深入系统性研究，主要表现在对中药作用机制的探索不够深入透彻，且各作用通路之间的关联性研究较少，对于个体的整体性理论体系仍不够完善，仍需不断探索。
（3）病理模型单一：中药抗抑郁作用机制研究大多只针对单一途径进行验证是否有效，其建立的抑郁症模型单一，很难与临床抑郁患者复杂的病症情况一一对应。
（4）变量复杂：抑郁症作为一种心理障碍，患者的精神状态及个人情绪会对病情发展产生很大影响，如患者是否在服药期间接受心理咨询或家人朋友的抚慰都会影响患者抑郁程度，而此类非药物因素的影响在研究中很难将其量化排除，在评估药物作用时会有一定干扰，因此在后续研究中还需加以改进完善。
抑郁症发病因素复杂多样，而临床常用的化学药作用途径较单一，且长期服用易产生耐药性，加大剂量后又易产生不良反应。中药作用缓和、稳定，不良反应较少，但是也需要遵循个体化治疗原则，在复方用药时，需要随症加减，优化处方。此外，对于有明显社会因素作用的患者，如人际关系、职场压力等介入发病时，还需配合心理治疗。随着科学研究的深入、治疗方式的完善，相信抑郁症的治疗定会取得突破性的进展。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来 源：王春芳，田文国，陈金鹏，任 涛，盖晓红，刘 毅，田成旺．中药抗抑郁作用及其机制研究进展 [J]. 中草药, 2022, 53(9): 2890-2901 .
