在临床研究和医疗实践中，选择合理、严谨且可行的研究设计方案是成功解决临床实际问题的关键之一，因此通晓各种研究方法的基本设计原理、适用范围、资料分析方法、优点及局限性就显得十分必要。中医急症临床科研中所遵循的方法来源于临床流行病学中常用的设计方法，根据性质可划分为三大类：观察法、实验法及理论性研究，目前在中医急症临床研究和医疗实践中较常用的是前两类。
第一节 基本概念
中医急症研究中可采用的研究方法有观察法、实验法和数理法，其中观察法按是否有事先设立对照组，又可进一步分为描述性研究和分析性研究。因此，按流行病学研究设计类型可分为描述流行病学、分析流行病学、实验流行病学和理论流行病学4类，每种类型又包括多种研究设计。描述流行病学主要是描述疾病或健康状态的分布，起到揭示现象、为病因研究提供线索的作用，即提出假设；而分析流行病学主要是检验或验证科研的假设；实验流行病学则用于证实或确证假设，每种方法各有其适用性和优缺点。临床流行病学研究方法大致可分为几个类别。
一、观察法
由于流行病学是在人群中进行研究，所以研究者实际上难于全部掌握或控制所研究对象发生的条件。因此，观察法（observational method）是很重要的方法。
1.描述性研究（descriptive study）
又称描述流行病学，通过观察而正确、详细地记载疾病或健康状态。按时间、地点、人群各种特征（如年龄、性别、职业、民族等）的分布特点，也可以包括可疑病因因子的分布特点。例如采用抽样调查的方式描述北京地区冬季急性上呼吸道感染的证候类型和分布特征，为了正确地描述分布，必须有明确统一的诊断标准、准确的病例（或因子）数字及人口数字。主要包括现况研究、生态学研究等方法。
2.分析性研究（analytical study）
又称分析流行病学，对所假设的病因或流行因素进一步在选择的人群中寻找疾病发生的条件和规律，验证所提出的假设。主要有两种：①从疾病（结果）开始去寻找原因（病因）的方法称为病例对照研究（case-control study），从时间上是回顾性的，所以又称回顾性（retrospective）研究。②从有无可疑原因（病因）开始去观察是否发生结果（疾病）的研究方法称为队列（或群组、定群）研究（cohort study），从时间上是前瞻性的，所以又称前瞻性研究（prospective study）。
二、实验法
流行病学实验是在人群现场中进行的，将观察人群随机分为试验组和对照组，给试验组施加某种干预措施，通过随访观察，判定干预措施的效果，进一步验证假设，又称干预性研究。其中随机对照试验是较常用的设计方案，例如观察清肺消炎丸治疗流行性感冒的效果，采用双盲、双模拟、多中心、随机对照研究的模式。
三、理论和方法的研究
1.理论流行病学研究
理论流行病学研究（theoretical epidemiology study）又称数理流行病学研究，是将流行病学调查所得到的数据，建立有关的数学模型或用电子计算机仿真，进行理论研究，又称数理性研究。近年来随着大数据的普及和各种分析技术的发展，中医急症研究也开始采用这种设计方法。例如，突发急性传染病发病中医病证特征与气候的相关性研究及建立相应的预警模型。
2.方法的研究
在着手一项特定研究之前，需要将研究中所使用的技术加以完善，发展收集数据资料的方法，改进疾病分类等。它是为进行和完善流行病学研究所必需的，但其本身很少作为中医急症研究所采用的设计类型。
第二节 研究方法
一、现况研究
现况研究亦称横断面研究，它是在某一时点或短时间内，通过普查、筛查或抽样调查的方法，对某一特定人群的某种疾病或健康状况及有关因素进行调查，从而描述该病或健康状况的分布及其与相关因素的关系。
（一）特点
1.在一个时点上或短时间内收集研究资料，描述研究对象在这一时点上或时段内的状况或不同变量之间的关系，在时序上属于横断面研究。
2.所调查的疾病或健康状态或特征是同时存在的，无法判断孰先孰后，因果并存，所以只能为病...
3.现况研究一般在一个短时间内完成，如果所调查的疾病病程过短，在调查期间有许多人可能已经痊愈或死亡，不利于反映疾病的全貌。
4.所选择的变量或暴露因素最好是持续不变的，如血型、性别、职业等。
（二）种类
1.普查（census）
是指在特定时点或时期、特定范围内的全部人群（总体）均为研究对象的调查。这个特定时点应该较短；特定范围是指某个地区或具有某种特征的人群。
普查的主要目的：①为了疾病的早期发现和诊断，例如流脑病毒感染率的普查；②了解某种疾病或药物的特征，如流脑早期证型分布特征的普查；③寻找某病的全部病例，如甲型肝炎流行时，找出人群中该病的全部病例，以隔离传染源。
普查的优点除了早发现、早诊断患者，并能寻找出全部病例外，尚可以普及医学卫生知识；另外，由于没有抽样误差，而且能较全面地描述疾病的分布与特征，可为病因分析研究提供线索。但是，普查在中医急症科研的应用上存在着诸多局限性：①普查由于工作量大而不易细致，诊断可能不够准确，尤其是中医辨证的一致性有限；②如果仪器设备及人力等不足会影响检查的速度与精确性；③不适用于患病率低、无简便易行诊断手段的疾病；④普查所耗费的人力物力往往较大。
2.抽样调查（sampling survey）
是相对于普查的一种比较常用的现况研究方法，指通过随机抽样的方法，对特定时点、特定范围内人群的一个代表性样本的调查，以样本的统计量来估计总体参数所在范围，即通过对样本中研究对象的调查研究，来推论其所在总体的情况。
抽样调查的目的主要是描述疾病在时间、空间和人群特征上的分布及其影响分布的因素，衡量群体的健康状况等。抽样调查在中医临床科研中应用较为广泛，常用于调查某种疾病的中医证候分布特征。例如，各地中医院门诊病历资料中，通过随机抽取一部分COPD急性期的患者进行症状和证候资料的填写，用此资料来分析COPD急性发作期的中医证候分布情况，同时与季节、环境、体质等诱发因素进行相关性分析。与普查（全面调查）相比，由于抽样调查范围小，具有省时间、省人力、省物力和使工作易于做得细致的优点。但是抽样调查的设计、实施与资料分析均比普查要复杂；重复或遗漏不易被发现；在疾病特征变异过大时，如疾病的病机转归较为迅速则不适合用抽样调查；患病率太低的疾病也不适合用抽样调查，因为抽样比大于75%，则不如进行普查。
抽样调查的基本要求是能从样本获得的结果推论到整个人群（总体），也就是每个抽样单元被抽中选入样本的机会是相等的。为此，抽样必须随机化，样本含量要足够，且调查材料的分布要均匀。
抽样方法：目前在流行病学调查中使用的抽样方法有单纯随机抽样、系统抽样、分层抽样、整群抽样、两级或多级抽样。在现况调查中，后三种方法较常用。
（1）单纯随机抽样（simple random sampling）：单纯随机抽样首先要有一份所有研究对象排列成序的编号名单，再用随机的方法选出进入样本的号码，已经入选的号码不能再次列入，直至达到预定的样本含量为止。简便、易行的科学抽样方法是利用随机数字表；严格地说，抽签、抓阄的方法不能达到完全随机化，但因其简单、实用，小范围的抽样仍可使用。单纯随机抽样的优点是简便易行。其缺点是在抽样范围较大时，工作量太大难以采用；抽样比例较小而样本含量较小时，所得样本代表性差。
（2）系统抽样（systematic sampling）：此法是按照一定顺序，机械地每隔一定数量的单位抽取一个单位进入样本。每次抽样的起点必须是随机的，这样系统抽样才是一种随机抽样的方法。例如，拟选一个5%的样本（即抽样比为1/20），可先从1～20间随机选一个数，设为14，这就是选出的起点，再加上20，得34，34加20得54……这样，14、34、54、74、94就是第一个100号中入选的数字，以后以此类推。
（3）分层抽样（stratified sampling）：这是从分布不均匀的研究人群中抽取有代表性样本的方法。先按照某些人口学特征或某些标志（如年龄、性别、住址、职业、教育程度、民族等）将研究人群分为若干组（统计学上称为层），然后从每层抽取一个随机样本。分层抽样又分为两类：①按比例分配分层随机抽样，即各层内抽样比例相同；②最优分配分层随机抽样，即各层抽样比例不同，内部变异小的层抽样比例小，内部变异大的层抽样比例大，此时获得的样本均数或样本率的方差最小。分层抽样要求层内变异越小越好，层间变异越大越好，因而可以提高每层的精确度，而且便于进行层间比较。
（4）整群抽样（cluster sampling）：抽样单位不是个体而是群体，如居民区、班级、连队、乡村、县、工厂、学校等，然后用以上几种方法从相同类型的群体中随机抽样。抽到的样本包括若干个群体，对群体内所有个体均给以调查。群内个体数可以相等，也可以不等。
（5）两级或多级抽样（two-stage or multi-stage sampling）：这是大型调查时常用的一种抽样方法。从总体中先抽取范围较大的单元，称为一级抽样单元（如县、市），再从抽中的一级单元中抽取范围较小的二级单元（如区、街），这就是两级抽样，还可依次再抽取范围更小的单元，即为多级抽样，多级抽样常与上述各种基本抽样方法结合使用。
（三）资料分析
现况研究所得资料，可按下列步骤进行整理分析。
1.检查与核对原始资料的准确性与完整性，填补缺漏，删去重复，纠正错误。
2.对疾病或健康状态、中医诊断和西医诊断按已明确规定好的标准，将全部调查对象分组归类。
3.将疾病的现况研究资料按不同的人口学特征和时间、地区、某种生活习惯等方面加以整理，并计算疾病的患病率和死亡率，以便了解某病在不同的人群、时间和地区上的分布特征和差异；运用卫生统计学方法计算出这些差异是否有统计学上的显著性，以及某种分布特征与其他因素的关联程度等，这就是现况研究分析的主要内容。
二、病例对照研究
病例对照研究（case-control study）是临床上用于探索病因和危险因素的最具实用价值的一种流行病学调查方法。它是以确诊的患有某特定疾病的一组患者作为病例，以不患有该病但具有可比性的一组个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为该因素与疾病之间存在着统计学上的关联。
（一）类型
病例对照研究可以广泛地筛选机体内、外环境中的可疑危险因素。经过描述性研究或探索性病例对照研究，建立和检验病因假说，同时也为进一步开展队列研究或实验研究提供研究线索。例如，中西医结合联合连续性血液净化干预治疗重症急性胰腺炎的病例对照研究。在中医急症临床科研中，病例对照研究多用于评价中医干预整体作为暴露因素与疾病结局的关系。其研究类型如下。
1.病例与对照匹配
匹配或称配比（matching），即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除配比因素的干扰。如以年龄做配比因素，在分析比较两组资料时，可排除由于两组年龄构成的差别对于疾病和因素的影响，从而更正确地说明所研究因素与疾病的关系。匹配分为成组匹配与个体匹配。成组匹配（frequency matching）是指对照组配比的因素与病例组所占的比例一致。如病例组中男女各半，65岁以上者占1/3，则对照组中也是如此。个体配比（individual matching）是以病例和对照的个体为单位进行配比。1∶1匹配又称配对（pair matching），1∶2、1∶3……1∶R（或1∶M）配比时，直接称为匹配。
2.病例与对照不匹配
在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象，一般对照人数应等于或多于病例人数，此外没有其他任何限制与规定。与病例对照匹配相比，对照的选择比较简单，但研究所需要的样本含量较大。
病例对照研究的优点是该方法较省人力和物力，容易组织，所需样本较少，特别适用于罕见病的研究；收集资料后可在短时间内得到结果，对于慢性病可以较快地得到暴露因素的估计；既可检验有明确危险因素的假设，又可广泛探索尚不够明确的众多因素；在一次调查中可以同时调查多个因素与一种疾病的关系，当一种疾病病因不明需探讨多种因素的作用时较合适。缺点是病例常不能代表全部病例，对照也常不能代表所属的人群，易产生选择偏倚，不适用于研究人群中暴露比例很低的因素；调查时需要调查对象回忆既往若干暴露史的信息则难以避免回忆偏倚，混杂的影响较难控制；不知道总人口中的病例数和未病者人数，一般不能计算发病率、死亡率，故不能直接分析相对危险度和决定某因素与某疾病的因果关系，不能下因果联系的结论。
3.巢式病例对照研究
巢式病例对照研究（nestedcase-controlstudy）又称队列内病例对照研究，这是将队列研究与病例对照研究相结合的一种研究方法。首先，进行队列研究，收集每个队列成员的暴露信息及有关的混杂资料，确认随访期内发生的每一个病例；然后，以队列中的病例作为病例组，对照组来自同一个队列，进行病例对照研究。
（二）特点
1.属于观察性研究，对研究对象客观地收集暴露情况，收集的暴露因素是自然存在而非人为控制，进而分析因素与疾病或其他医学事件的关系。
2.病例对照研究必须设立对照，目的是为病例组提供用于比较的危险因素的暴露比例。
3.研究开始时已有确定的结果（患病或未患病），进而追溯与疾病有关的危险因素或治疗因素，是由果到因来推断疾病和暴露因果关联的方法。
4.为队列研究和实验研究提供研究线索，一般不能确立因果关系。
（三）研究对象的选择
1.病例的选择：病例与对照的基本来源有两个：①是以医院为基础的，包括医院的现有患者、医院和门诊的病案、出院记录等；②是以社区为基础的，包括社区、社区的监测资料或普查、抽查的人群资料等。
病例应当尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准，以便于与他人的工作进行比较。需要自订标准时，注意均衡诊断标准的假阳性率及假阴性率的高低，使宽严适度。如有定量指标时，一般要求诊断标准落在患者与非患者分布曲线的交叉点上。注意对病例其他特征的规定，如性别、年龄等，其目的是控制外部因素，即非研究因素，以增强两组的可比性。选择病例时有3种不同情况，即新发病例、现患病例和死亡病例，以选择新发病例为好，其提供的信息较为可靠。病例选择人群若来源于社区，则代表性强。
2.对照的选择：在病例对照研究中，对照的选择往往比病例的选择更复杂，更困难。其基本原则是代表性、可比性。
（1）代表性：是指选择的对照要能代表总体，即目标人群或全部非患病的人群。具体地说，选择的对照应当在主要的暴露因素水平、混杂因素、交互作用的分布上与产生病例的人群是可比的。
（2）可比性：是指除暴露因素以外，其他有关因素在病例组与对照组间的分布应一致，如年龄、性别等。在中医急症临床研究中，最好是除了是否接受中医/西医治疗外，其他的混杂因素在组间都能均衡分布。然而，如果在资料分析阶段能对混杂因素进行控制，也可让这些因素在比较组间存在差异，而不会影响研究的真实性。
实际工作中的对照来源主要有：同一或多个医疗机构中诊断的其他病例；病例的邻居或所在同一社区、住宅区内的健康人或非该病患者；社会团体人群中的非该病病例或健康人；社区人口中的非病例或健康人群；病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等。
（四）资料的整理与分析
对所收集的原始资料要经过核查、修正、验收、归档等一系列步骤，以保证资料尽可能地完整和高质量。对原始资料进行分组、归纳，或编码输入计算机。资料整理后，按成组法或匹配法列成四格表。
指标的计算：
1.比值比（OR值）
OR指暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。病例对照研究不能计算发病率，只能计算OR。
2.归因危险度百分比与人群归因危险度的估计
归因危险度百分比（attributable risk proportion，ARP）指的是可归于某原因而发生（或死于）某疾病的概率。病例对照研究由于不能直接计算发病率或死亡率，故不能直接估计ARP的大小，但可用OR值来估计。ARP的含义是指暴露者中该病的危险性有多少是由该暴露所引起的。
如果我们了解人群中有某种暴露因素的人所占的比例，并且可求得此因素引起某疾病发生的比值比，就可以得到人群归因危险度百分比（population attributable risk proportion，PARP）。人群归因危险度百分比的含义是指人群中由于暴露或接触某因素所致疾病率占人群疾病率的比例。它说明的是如果停止暴露于该因素，人群中的疾病率可减少的程度。
三、队列研究
（一）基本概念和基本原理
队列研究（cohort study）是指将某一特定人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪观察一段时间，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。这里观察的结局主要是与暴露因子可能有关的结局。
随着真实世界研究和大数据分析技术和的普及，队列研究近年来在中医临床研究领域应用较广，尤其是针对中医药干预的临床疗效评价研究，如已开展的冬病夏治穴位贴敷法防治儿童支气管哮喘临床疗效的队列研究。另外，在中医药领域有针对各种医保数据库的注册登记研究，如台湾健保数据库曾多次分析中药、针刺等疗法在慢性病中的疗效及扮演的角色。
队列研究中需要明确几个概念。“暴露”是指研究对象接触过某种待研究的物质（如X线的照射、重金属）、具备某种待研究的状态或特征（如性别、遗传、行为习惯、职业等）。这些因素、特征和状态即为暴露因素。在中医急症的临床疗效评价领域，“暴露”可以指接受中医治疗措施。
“队列（cohort）”一词原指古罗马军队300～600人的一个单位。在流行病学中“队列”一词常用于指有共同经历或有共同状态和特征的一群人。例如，一组出生队列（birth cohort）有相同的出生年代或时期，一组吸烟队列有共同的吸烟经历，而一组素食者队列有共同的膳食习惯。队列研究中如果有两组队列，常常一组为暴露队列（这些个体均经历了假定的致病事件或健康状态），另一组为非暴露队列或对照组；如果有两组以上的队列，则每组队列可以具有不同的暴露水平或暴露类型。
队列可分为两种：①固定队列（fixed cohort），是指人群在某一固定时间或一个短时期之内进入队列，之后对他们进行随访观察，直至观察终止期，不再加入新的成员，即在整个观察期内队列保持相对固定。如由广岛原子弹爆炸时的幸存者组成的队列，称为固定队列。②动态队列（dynamic cohort），是相对于固定队列而言，指随时可能增加或减少成员的观察人群。
队列研究的基本原理是选定暴露于及未暴露于某因素的两组人群，随访观察一定的期间，比较两组人群某种疾病的结局（一般指发病率或死亡率），从而判断该因素与发病或死亡有无关联及关联大小的一种观察性研究方法。同时，研究中还应当收集两组人群的人口学和社会经济状况等资料，以便分析这些因素对疾病发生的影响。
（二）类型
依据研究对象进入队列及终止观察的时间不同，队列研究可分为前瞻性队列研究、历史性队列研究和双向性队列研究3种。
1.前瞻性队列研究（prospective cohort study）
研究对象的确定与分组是根据研究开始时的状态，研究的结局需随访观察一段时间才能得到。这种设计又称即时性队列研究（concurrent cohort study），是队列研究的基本形式。
前瞻性队列研究的最大优点是研究者可以直接获取第一手资料，而且资料的偏性比较小。这种研究在开始时就有了每个个体的暴露水平及混杂因素的资料，在随访期内，研究者还可以获得暴露和混杂因素变化的资料，并可用新的检测手段检查新的指标，其研究设计最接近于实验研究，因此其结果也最适宜做因果关系的推论。但是如果需要观察大量人群，则花费太大；如果疾病的潜伏期很长，则需要观察的时间很长，这些都会影响其可行性。
2.历史性队列研究（historical cohort study）
历史性队列研究又称回顾性队列研究，研究工作是现在开始的，研究对象是过去某个时间进入队列的，即研究的起点是过去某个时间，研究对象的确定与分组是根据进入队列时的暴露情况进行的，研究的结局在研究开始时已经发生，即研究的暴露与疾病均已发生。虽然暴露到结局的方向是前瞻性的，但研究工作的性质是回顾性的。这种设计又称非即时性队列研究（non-concurrent cohort study）。在中医急症临床科研方法中，利用医院的结构化病历信息系统或医保数据库进行分析的注册登记研究，从临床流行病学的角度看，多属于历史性队列研究。
历史性队列研究节省时间、人力和物力，出结果快，因而适宜于长诱导期和长潜伏期的疾病，也经常用于具有特殊暴露的职业人群的研究。但是这种研究常常缺乏影响暴露与疾病关系的混杂因素的资料，以至影响暴露组与未暴露组的可比性。能否开展历史性队列研究，完全取决于是否有暴露与疾病资料的详细记录。因此，在开展中医急症临床研究时，数据资料的可获得性、数据库的完整性和真实性非常关键。有关暴露、疾病和死亡资料的完整性和真实性，将直接影响研究的可行性和研究结果的真实性。
3.双向性队列研究（ambispective cohort study）
历史性队列研究之后，继续进行前瞻性队列研究叫双向性队列研究。这种研究同时具有回顾性队列研究和前瞻性队列研究的性质。其特点是研究开始时暴露和暴露引起的快速效应（如肝功能损害、出生畸形、流产、不育等）已经发生，而与暴露有关的长期影响（如癌症、寿命缩短等）尚未表现出来。这种设计最适宜于评价对人体健康同时具有短期效应和长期作用的暴露因素。这种研究具有上述两种研究的优点，在一定程度上弥补了它们的不足。
（三）特点
队列研究属观察性研究，观察方向由“因”至“果”。能验证暴露与疾病的因果关系假设，能准确地估计人群发病的危险程度，尤其是有新的疾病出现或疾病出现不明原因的大流行时，组合应用队列研究、病例对照研究和描述性研究，甚至实验研究，有助于短时间内查明原因，控制疾病的流行。
（四）研究对象的选择
研究人群包括暴露组和对照组，暴露组中有时还有不同暴露水平的亚组。根据研究目的和研究条件的不同，研究人群的选择方法也有所不同。
1.暴露人群的选择
暴露人群，即对研究因素有暴露的人群。根据研究的方便与可能，通常有下列4种选择。
（1）职业人群：如果要研究某种可疑的职业暴露因素与疾病或健康的关系，必须选择相关职业人群作为暴露人群；另外，由于职业人群有关暴露与疾病的历史记录较为全面、真实和可靠，故历史性队列研究常选择职业人群为暴露人群。如研究联苯胺的致癌作用，可选择染料厂工人；研究石棉致肺癌的作用，可选择石棉作业工人等。
（2）特殊暴露人群：特殊暴露人群是研究某些罕见的特殊暴露的唯一选择，如选择原子弹爆炸的受害者，接受过放射线治疗的人，以研究射线与白血病的关系。由于对某些职业暴露和某些特殊暴露的危险作用多半不是一开始就认识到的，一旦认识到了，大多都采取了防护措施以减少暴露，所以一般不易进行前瞻性队列研究，而常使用历史性队列研究。
（3）一般人群：即某行政区域或地理区域范围内的全体人群，选择其中暴露于欲研究因素的人作为暴露组。在一般人群中选择暴露组，通常考虑两点：①不打算观察特殊人群发病的情况，而着眼于一般人群及今后在一般人群中的防治，使研究结果具有普遍意义；②所研究的因素和疾病都是一般人群中常见的，不必要或没有特殊人群可寻，特别是在研究一般人群的生活习惯或环境因素时。美国弗雷明汉地区的心脏病研究就是一个很好的例子。
（4）有组织的人群团体：该类人群可看作是一般人群的特殊形式，如医学会会员、工会会员，以及机关、社会团体、学校或部队成员等。选择这样的人群的主要目的是利用他们的组织系统，便于有效地收集随访资料。而且他们的职业和经历往往是相同的，可增加其可比性。例如，Doll和Hill选择英国医师会员以研究吸烟与肺癌的关系就是一个好例子。
（5）数据信息系统：医疗或人寿保险的资料可作为选择对象的来源之一。保险资料可看作是一般人群资料的特殊形式，优点是有详细可靠的医疗与保健记录，有利于追踪观察。各中医院的结构化病例信息系统也可作为挖掘中医药治疗优势和评价中医疗效的数据资料。我国现已启动了重点研发计划重点专项“大数据驱动的中医智能辅助诊断服务系统”，推动了大数据在中医临床科研领域的资源利用。
2.对照人群的选择
设立对照是分析流行病学的基本特征之一，其目的是为了比较，为了更好地分析暴露的作用。因此，选择对照组的基本要求是尽可能保证与暴露组的可比性，即对照人群除未暴露于所研究的因素外，其他各种影响因素或人群特征（年龄、性别、民族、职业、文化程度等）都应尽可能地与暴露组相同。做到暴露组与对照组有良好的可比性是很不容易的，关键在于选择恰当的对照人群。选择对照人群的常用形式有4种。
（1）内对照：即先选择一组研究人群，将其中暴露于所研究因素的对象作为暴露组，其余非暴露者即为非暴露组，也就是说在选定的一群研究对象内部既包含了暴露组，又包含了对照组，不需到另外的人群中去寻找。内对照的优点是选取对照比较简便，两组间可比性好，并可以无误地从总体上了解研究对象的发病情况。
当研究的暴露变量不是定性变量，而是定量变量时，可按暴露剂量分成若干档次，以最低档次暴露的人群为对照组。例如饮用水中的氟、蔬菜中的硝酸盐、人的血压值等，均可以这样做。
（2）外对照：当选择职业人群或特殊暴露人群作为暴露人群时，往往不能从这些人群中选出对照组，而常需在该人群之外去寻找对照组，故称为外对照。如以放射科医师为研究射线致病作用的暴露对象时，可以不接触射线或接触射线极少的五官科医师为外对照。选用外对照的优点是随访观察时可免受暴露组的影响，即暴露组的“污染”；缺点是需费力气去另外组织一项人群工作，且组间可比性差。
（3）总人口对照：这种对照可认为是外对照的一种，但也可看作不设对照，因为它实际上并未与暴露组平行地设立一个对照组，而是利用整个地区的现有的发病或死亡统计资料，即以全人口的率为对照。例如，利用全国的或某省（区）、市、县的统计资料做比较。它的优点是对比资料容易得到。缺点是资料比较粗糙，往往不十分精确或缺乏欲比较的细目；另外，对照中可能包含暴露人群，人群可比性差。
（4）多重对照：用上述两种或两种以上的形式选择的人群同时做对照，以减少只用一种对照所带来的偏倚，增强结果的可靠性。
（五）优点、缺点
队列研究的优点是在疾病发生前按是否暴露于某因素分组，由“因”至“果”观察，所以资料偏倚少，论证因果关系的能力强。可计算暴露组和非暴露组的发病率，能测量两组间的相对危险度和特异危险度，直接估计暴露因素与发病的关联强度，所得结果真实可靠。一次调查可观察多种结局，如在调查中医干预与高血压患者脑卒中发生风险的关系时，可同时调查各种中医疗法与冠心病、动脉硬化、肾损害等的关系，并能了解人群疾病的自然史。暴露因素的作用可分等级，便于计算“剂量反应关系”，较适用于常见病。
缺点是不适用于研究人群中发病率很低的疾病。观察时间长且难以避免失访，不易收集到完整可靠的资料。设计的科学性要求高，实施复杂，暴露人年计算工作量较为繁重；费用高，不能很快出成果。每次只能研究一个或一组暴露因素，有多种病因的疾病不适用此方法。
（六）资料分析
根据统计分析的要求，队列研究的资料一般整理成四格表的模式，根据组别分别计算暴露组和非暴露组的发病率。
可以计算相关评价指标：
1.相对危险度（RR）
RR又称危险比（risk ratio）或率比（rate ratio），是反映暴露与发病（死亡）关联强度的最有用的指标。RR表明暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。RR值越大，表明暴露的效应越大，暴露与结局关联的强度越大。
2.归因危险度（AR）
又称特异危险度、率差（rate difference，RD）和超额危险度（excess risk），是暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值，它表示危险特异地归因于暴露因素的程度。
RR与AR都是表示关联强度的重要指标，彼此密切相关，但其公共卫生意义却不同。RR说明暴露者与非暴露者比较增加相应疾病危险的倍数；AR则一般是对人群而言，暴露人群与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量，如果暴露因素消除，就可减少这个数量的疾病发生。RR具有病因学的意义，AR更具有疾病预防和公共卫生学上的意义。
3.归因危险度百分比（AR%）
又称为病因分值（etiologic fraction，EF），是指暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比。
4.人群归因危险度（population attributable risk，PAR）与人群归因危险度百分比（PAR%）
人群归因危险度百分比又称人群病因分值（population etiologic fraction，PEF）。PAR是指总人群发病率中归因于暴露的部分，而PAR%是指PAR占总人群全部发病（或死亡）的百分比。
RR和AR都说明暴露的生物学效应，即暴露的致病作用有多大；而PAR和PAR%则说明暴露对一个具体人群的危害程度，以及消除这个因素后可能使发病率或死亡率减少的程度，它既与RR和AR有关，又与人群中暴露者的比例有关。除非研究对象两组的暴露比例与人群中的恰好一致，否则，计算出来的AR、AR%与PAR和PAR%是不一致的。
四、个案报告
个案报告（case report）又称病例报告，是临床上详细地介绍某种罕见病的单个病例或少数病例进行研究的主要形式。个案报告通常是对单个病例或5个以下病例的病情、诊断及治疗中发生的特殊情况或经验教训等的详尽临床报告。由于个案报告介绍的是新出现的或不常见的疾病或疾病不常见的表现，能引起医学界的注意，从而可能形成某种新的假设。它是中医临床诊疗和科研方法的一个重要的连接点。在我国医学发展过程中的各类名医验方、验案及现今发表的一些典型病例分析，都可看作是个案报告的形式。
（一）目的和用途
1.为发现新的中药不良反应提供线索
许多药物不良反应都是首先通过病例报告被发现的，对于病例报告的累积、监测常提示一种新的不良反应的出现。例如国家药监局网站开放了对各类中药注射剂的不良反应报道窗口。病例报告有时是我们监测罕见事件的唯一手段，常能激发人们去研究某种疾病或现象。
2.启发中医疗效和治疗机制
通过对罕见病例的病情、诊断、治疗、实验室研究，以及个别现象的详细报告，可用来探讨治疗方法和相应的疗效机制。例如，在青蒿素抗疟的发现过程中，最初是从《抗疟单验方集》《五十二病方》《神农本草经》《肘后备急方》《本草纲目》等典籍中进行了病例收集和经验验证，其中都有青蒿治疗疟疾的经验记载。在此之后对药物所含的化学活性成分进行提纯、分析和药效试验，这种源于验方的灵感敲开了青蒿素发现之门。这一过程也反映出中医个案和经验的可借鉴性。
3.介绍疾病不常见的表现
例如，浙江大学医学院附属邵逸夫医院在世界上首次报道食用五步蛇蛇胆及血导致鞭节舌病。
（二）缺点
由于病例数很少，而且有高度选择性，故易发生偏倚。病例报告不能用来检验是否真正存在着联系，它只是基于一个或少数几个人的经历，所发现的任何危险因素或治疗措施都有可能只是巧合。由于它固有的偏倚，以及不能估计所描述事件的频率或机会的作用，仅仅可以作为启发，而不应该以病例报告作为改变临床诊断、治疗等的依据。
五、随机对照试验
（一）随机对照试验
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）是在人群中进行的、前瞻性的、用于评估医学干预措施效果的实验性对照研究，即将研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的干预措施，然后通过适当时间的随访观察，估计比较组间重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作用或效果的差别。比如，在标准治疗的情况下，中药安宫降压丸是否可以在轻中度高血压患者中提高控制率，就是一个随机对照试验研究问题。这类问题一般含有4个主要内容，即PICO：疾病和患者（patient）、研究的干预（intervention）、比较的干预（comparison）和临床结局（outcome）。研究目的有两种：①对干预措施的有效性和安全性进行评估；②与其他同类措施进行比较，决定它们的相对价值。近年来在中医急症临床科研方法中，RCT是最常用的设计模式，包括特异性疗效评价的安慰剂对照类型，以及中西医结合治疗的比较效果研究。
1.RCT基本设计模式与研究实例
第一个公认的RCT是1948年英国医学总会进行的链霉素治疗肺结核的试验，其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效果。该研究共纳入107例急性进展性双侧肺结核新发病例，随机分入试验组（55例）和对照组（52例）。试验组接受链霉素治疗和卧床休息（一日4次，每隔6小时1次，共计2g的链霉素注射治疗），对照组只是卧床休息，两组病例通常不住同一个病房。医师和患者均不能预先得知随机分组方案，试验组和对照组不明确自己接受何种治疗，在研究过程中未发现由于毒副作用需要终止治疗的病例。
6个月后结果发现，7%的试验组病例和27%的对照组病例死亡。影像学显示，试验组和对照组分别有51%和8%病例病情明显改善，18%和25%的病例略有改善。8例试验组病例和2例对照组病例结核杆菌试验结果呈阴性。
2.研究的要素与原则
（1）研究对象
目标人群：亦称靶人群或参考人群，是指计划将临床试验结果推广到的总体人群，一般指某疾病的所有患者。
实际人群：是指符合受试对象诊断标准的人群，一般指符合受试对象诊断标准的全部患者。
研究人群：是从实际人群中，根据入选条件，选择一个参加临床试验的样本，分为干预组和对照组（或称研究对象）。
目标、实际、研究人群三者的关系是：研究人群来自实际人群，实际人群又来自目标人群。试验目的是期望将试验结果应用到更大规模的人群中去。
（2）样本量：正确确定研究对象人数，即样本含量是临床试验设计中的一个重要问题。影响样本量大小的因素主要包括结局事件在对照组中的预期发生率，试验组和对照组结局事件比较指标数值差异的大小、分组数量、检验水平（α）、把握度（1-β）及单双侧检验等。（参照第八章）
（3）处理因素：又称研究因素、干预措施，即中医干预措施。主要来自3个方面：①既往用观察法研究取得的、有良好效果的药物或疗法。②经过实验室和动物实验证实有效而无致癌、致畸、致突变作用的因素。③他人临床试验所用的研究因素。在试验设计中，应将研究因素的使用做出细致而具体的规定。例如，中成药在进行疗效评价时应说明生产单位、批号、纯度、配制常规和用药剂量、次数等。
（4）试验效应：即研究结局，指研究因素在研究对象中产生的预期效应，运用判断效应的效果指标做出评价。研究因素、受试对象和试验效应是临床试验中的3个基本要素。
（5）设置对照、研究对象随机化分组和盲法是临床试验的三项原则。其主要作用是避免、减少发生偏倚。为正确决策提供科学依据，在评价新药物、新疗法的临床试验中，目前国际上公认的、理想的设计方案为随机双盲对照试验。
3.结果分析
如果结果（变量）是计数资料，且结局只有两种情况，通常转化为率，可用χ2检验。
若结果为计量资料，资料符合正态分布、方差齐者，可用t检验、方差分析等；若为等级资料或者方差不齐，可采用非参数检验等；若为生存资料，可选择生存率及时序检验等；若疗效的发生与某种因素有关，如与药物的剂量、疗程的长短、患者年龄的大小等，可采用线性相关分析；若疗效与多种因素有关，如患者的病情、病程、药物的剂量、疗程、有无并发症等，可采用多因素分析。
4.注意事项
为了贯彻RCT设计的原则，主动控制偏倚，保持组间均衡可比，还应注意几点。
（1）试验组与对照组实行观察的同步性：从研究对象进入研究观察开始，应按照随机分配的方案进行；保证两组观察同时进行，环境与条件、试验期限具有一致性。
（2）确定足够的观察效应期限：观察期长短是由所研究的疾病发病率高低及其潜伏期长短而决定的。例如，发病率低潜伏期长的疾病，观察随访时间就长。一般根据前期研究结果与预实验获得。
（3）研究对象的具体分析：在研究过程中，由于排除（exclusion）、脱落（withdrawal）等所导致的研究对象的观察结果不同，对不合格者、不合作者和失访者，是否做了合理的分析。如1970年Fields报道的临床试验，对比双侧颈动脉狭窄的外科与内科治疗效果时，统计167例患者与只统计151例（失访16例）患者，其结论是不一样的：16例失访患者经调查均系在刚入院时死亡或发生卒中。16例中的15例已分配到外科，其中5例死亡，另10例在手术中或手术后发生卒中。不计这16例，外科治疗显得较有成效；计入16例后再进行分析，两组的差异则无统计学意义。目前对这些对象的具体分析可采用意向处理分析（intention-to-treatanalysis，ITT）、遵循研究方案分析（per-protocol analysis，PP）和接受干预措施分析。
（4）设计判断标准与观察指标时：要注意其客观性、可重复性、可操作性。评价防治措施效应包括疗效和安全性评价。
（5）其他：近年来，如何有效报告RCT结果备受重视，很多杂志都要求试验报告应该遵循试验报告统一标准（consolidated standard reporting trials，CONSORT）指南，反映研究的真实实施过程，提高试验报告质量。CONSORT指南于1996年制定，经过2001年、2004年和2010年三次修订。
5.适用范围
目前RCT的应用领域多是临床治疗性或预防性的研究，其中干预措施一般是指要研究的治疗措施，在中医急症临床科研中不仅仅包括中药治疗，还包括其他治疗措施（如针刺等手法操作类治疗措施、太极等非药物疗法）、诊断、服务管理模式、卫生政策及医疗卫生系统等。从理论上而言，RCT这种研究方法，还可以应用于疾病的预防和其他群体任何干预措施效果的评价和研究；在特定的条件下，也可以用于病因学因果关系的研究。
对于创伤较大的手法操作及有些疗效肯定的治疗方式，经长期的临床实践经验的积累，无须再进行RCT试验验证其疗效，如创伤的正骨治疗。某些病例来源有限的少见病，致死性急性疾病或不能积累足够数量患者的研究一般不适用RCT。
6.主要优点、缺点
（1）优点：设立平行对照，进行了随机化分组，对于预后有影响的重大因素以及未能预测的某些干扰因素可能会均匀地分配到两组中，使之具有良好的可比性；试验同步进行、条件一致，方向前瞻，获得的结论较为正确；是目前评估医学干预措施效果最严谨、最可靠的科学方法，RCT被人们称为临床科研的金方案。
（2）缺点：具体实施时有一定难度，对伦理学的要求更高。
7.多中心随机对照试验
多中心随机对照试验（multi-center randomized controlled trial）是指有多名研究者在不同的研究机构内参加并按同一试验方案要求用相同方法同步进行的随机对照临床试验，主要目的是评估某种治疗措施对患者重要临床事件（生存、死亡、并发症等）的影响，其基本设计模式和结果分析与RCT相同。常讲到的大规模多中心临床试验常包括两种情况：一是Ⅲ期新药临床试验，二是大规模多中心临床试验，后者一般指大样本多中心随机对照试验。
（1）注意事项：例如，金花清感颗粒治疗流行性感冒风热犯肺证双盲随机对照研究是一项由国家科技重大专项项目（No.2008ZX09312012）支持的大样本、多中心随机对照临床试验，共有8个医疗中心参加。该研究建立了一套科学合理的管理规范，具体包括内容：①由疾病专家提出并经协作单位反复讨论而制定的临床试验设计方案，以书面方式给予确认。明确研究目的、主要终点，统一患者入选标准和排除标准，明确治疗方法和随访方法。编制研究工作手册，详细说明试验的步骤、方法，印制易被广大基层医师掌握和填写的病例报告表。②统一人员培训，试验同步进行。③设立组织机构，包括执行委员会、指导委员会、工作委员会、数据监测委员会、安全性监测委员会、终点事件评估委员会等。④强调随机对照和结局评价者盲法。⑤地区伦理委员会审查通过。⑥其他，药品管理、资料管理、定期监测资料、评估终点事件、公布研究质量报告、统计分析、总结报告。
（2）优点、缺点
优点：多中心随机对照临床试验是评估某些治疗措施的最佳方法，是循证医学的良好实践；克服个体化研究认识上可能产生的偏差，也可能克服个别研究结果代表的局限性；能在相对短时间内，提供足够的研究对象；充分发挥学术力量的优势，使研究结果具有较为广泛的代表性。
缺点：因为研究者、研究机构多，各研究者对试验的认识、经验和技术水平存在差别；各机构的设备条件、工作常规也可能有差别；不同研究机构所收治的患者的背景，如民族、文化水平、生活方式会有偏向和差别；众多的差别都能影响临床试验的均一性，增加了试验的复杂性。在中医急症的临床诊疗工作中，对某些特定的急危重症，由于涉及相关的伦理问题，实施RCT可能具有一定的难度。
