专家简介
戚文航教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院终身教授
历任瑞金医院副院长、瑞金临床医学院副院长、心脏科主任
中华医学会心血管病分会副主任委员
上海心血管病学会主任委员
现任中国医师协会上海心血管病分会名誉会长
01 抗心律失常药物和普罗帕酮的临床疗效？
心律失常药物治疗的历史最早可以追溯到1923年，一名经心电图证实的心房颤动患者因患疟疾在眼用抗疟疾药物金鸡纳皮后，房颤不再发作。随后研究发现了其中的有效成分，产生了我们人类第一个正式用于治疗心律失常的药物奎尼丁，至今已有近百年历史。随后在50年代产生了普鲁卡因酰胺、利多卡因，50年代后又产生了双异丙吡胺、美西律、普罗帕酮、胺碘酮等抗心律失常药物。
抗心律失常药物中除了β受体阻滞剂外，其作用均以一定的离子流为基础（钠、钾、钙离子），普罗帕酮主要作用于快钠通道的阻滞（I类），属于Ic类药物。早在上个世纪，医学界就已认识到普罗帕酮的抗心律失常作用，其对室性及室上性心律失常均有很好的治疗作用，对预防及治疗预激综合征患者的快速心律失常也非常有效。
2014 AHA/ACC/HRS心房颤动管理指南[1]I类药推荐普罗帕酮作为无禁忌房颤患者心脏复律药物，转复率可达41%-91%[2,3]，指南还推荐其用于房颤患者窦性心律维持，可有效预防房颤复发[2]；2016 ESC/EACTS房颤管理指南[4]及我国房颤指南也同样如此推荐；此外，普罗帕酮还可用于房颤导管消融术后1-3个月[2]、预防房性心律失常的发生，同时也可用于室上性心动过速的长期治疗[5]和非持续性室速[6]（无相关禁忌证）。
02 国产普罗帕酮和进口药有何区别？
普罗帕酮是德国1970年首先合成的Ic类抗心律失常药物，我国于80年代由广州医药工业研究所研制成功，国产商品名心律平。由于其疗效好、副作用相对较少等原因，逐渐成为当时我国应用最普遍的抗心律失常药物之一[7]。
在90年代，我国研究人员将德国进口的普罗帕酮与国产普罗帕酮进行了对比观察[8]，以确定不同制剂间代谢、药代动力学参数及生物利用度有无差异。研究结果显示，进口普罗帕酮的血浓度、AUC均高于国产普罗帕酮，平均绝对生物利用度分别是44.00±31.72%与30.92±27.36%，两制剂间有显著性差异（P<0.02）。研究人员推测，两制剂绝对生物利用度的差异主要与药物吸收程度不一有关。
图 进口普罗帕酮和国产普罗帕酮AUC、绝对生物利用度对比
03
普罗帕酮VS胺碘酮，都是广谱的抗心律失常药物，有哪些区别？
两种药各有优缺点。
普罗帕酮
普罗帕酮是Ic类药物，作用于快钠通道，可抑制动作电位0相上升速率，使心肌传导减慢，同时由于钠通道抑制后恢复延迟，使不应期延长，这样就抑制了心肌内折返活动；同时由于药物使钠通道4相自动除极速率降低，因此心肌细胞的自律性降低。
心律失常的形成通常与折返、自律性提高及触发活动三大机制有关，普罗帕酮对抑制折返及自律性均有明确的作用，因此可有效抑制心律失常的发生。
胺碘酮
胺碘酮为III类药物，以钾通道阻滞为主（IKr、IK），同时也对钠通道、钙通道有一定阻滞作用，可使复极时间延长、心肌细胞不应期延长，对折返活动有很好的抑制作用，对心肌自律性也可能有一定抑制作用（通过钠通道阻滞）。不足之处是药物的心外副作用较多，与其分子中含碘有关，同时药物对IKr的抑制少数也可诱发尖端扭转型室速，发生率0.6%。
普罗帕酮不能应用于严重心功能不全、结构性心脏病、严重缺血性心脏病患者，且禁用于传导阻滞病人，包括室内阻滞、束支、窦房阻滞。但值得注意的是，在动脉粥样硬化过程中，血管直径会出现补偿性增大，逐渐增长的斑块不会影响动脉管径的大小直至斑块负荷超过40%，因此在斑块生长的大部分时间里，粥样斑块的狭窄不足以引起组织灌注不足[9]。因此，有心肌缺血、已诊断为缺血性心脏病患者不宜使用普罗帕酮，而仅有冠脉斑块患者不引起心肌缺血者，普罗帕酮可以在观察下使用。
此外，研究显示[10]，心脏射血分数超过40%的患者对普罗帕酮的负性肌力作用能很好耐受，可考虑低剂量应用；而胺碘酮指南I类推荐用于结构性和缺血性心脏病的患者。但总体而言，胺碘酮的心外副作用较多，如甲状腺功能紊乱、肺纤维化、日光敏感性皮炎、角膜色素沉积等，而且这些副作用的发生通常不可预测，有的副作用一旦发生不可逆转（如肺纤维化），因此有一定的安全隐患，不如普罗帕酮的禁忌是明确而且可以预测诊断的。
04 普罗帕酮是否可以和β受体阻滞剂联合应用？
CAST研究亚组分析[11]显示，同时接受Ic类抗心律失常药物和β受体阻滞剂治疗的患者总体生存率显著高于仅接受Ic类抗心律失常的患者。同样，联用两种药物的患者的心律失常不良事件显著减少，因此，Ic类药物与β受体阻滞剂合用是经循证证据证明的合理的联合用药。
但值得注意的是，普罗帕酮与β受体阻滞剂联用也可能会导致心动过缓，同时使用时需要观察心率。
05
为什么同为I类药，都是钠通道阻滞剂，美西律和利多卡因只能用于室性心律失常，而普罗帕酮可以用于室性和房性心律失常呢？
利多卡因和美西律同为Ib类药物，而普罗帕酮是Ic类药物，其作用机制存在差异。
抗心律失常药物对离子通道的结合与通道的动力状态有关，离子通道的三种状态为：激活、失活、静息。普罗帕酮激活状态下结合更多，而利多卡因、美西律失活状态结合更多。由于心房肌动作电位曲线的平台期很短，即失活期短，因此，利多卡因、美西律对房性心律失常作用很弱，而普罗帕酮作用于激活状态，不论房性或者室性心动都有激活期，因此，普罗帕酮对房性、室性心律失常均有效。
06 “口袋药”是什么？为什么提出这个概念？
对于房颤患者，需要长期口服抗心律失常药物预防复发，但仍有复发，部分患者需要急诊治疗或住院治疗，因此医学专家提出通过“口袋药”策略（pill in the pocket）在家服药复律[3,12]，普罗帕酮450mg-600mg顿服，症状快速缓解。但需要注意，在实行该策略前需要经过安全性评估。
我国指南[2]和国外指南[4]均推荐将普罗帕酮用于“口袋药”复律策略。经选定的近期发作房颤且无明显结构性或缺血性心脏病的患者，经安全性评价后，可考虑单次口服氟卡尼或普罗帕酮用于患者自我复律。
参考文献：
[1] January CT, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64(21): e1-76.
[2] 黄从新, 等. 中国心脏起搏与心电生理杂志. 2018; 32(4): 315-368.
[3] Alboni P et al. N Engl J Med. 2004 Dec 2; 351(23): 2384-91.
[4] Kirchhof P, et al. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2017; 70(1): 50.
[5] Page RL,et al. J Am Coll Cardiol. 2016; 67(13): e27-e115.
[6] 中华医学会心电生理和起搏分会,等. 中国心脏起搏与心电生理杂志 2016(30): 4.
[7] 任自文. 医师进修杂志. 1998; 21(10): 513-5.
[8] 杨露芳, 等. 中国临床药理学杂志. 1995; 11(1): 38-44.
[9] 哈里森心血管病学. 北京, 科学出版社; 2019.
[10] 赵晓玲等. 中西医结合心脑血管病杂志, 2008; (04): 422-424.
[11] Kennedy HL et al. Am J Cardiol. 1994 Oct 1; 74(7): 674-80.
[12] Camm AJ et al. BMJ. 2007 Mar 24; 334(7594): 637.
