图2：稳态下不同组织内巨噬细胞群的组成
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单核细胞：组织居住型巨噬细胞的后备军
在维持机体稳态中，巨噬细胞起重要作用。但在一些组织中，巨噬细胞数量不足以维持组织稳态和帮助细胞更新的需求。因此，循环单核细胞会分化为单核来源巨噬细胞作为补充。
环境决定功能
在稳定状态下，组织驻留巨噬细胞（RTMs）可以由胚胎来源的RTMs或单核细胞来源的RTMs组成。然而，这两个群体在表型上通常是不可区分的。严重的慢性疾病中，连续的炎症导致组织屏障激活，且导致RTMs的生存环境的破坏及死亡。损伤和疾病信号，可招募血液单核细胞并分化为单核来源巨噬细胞，并参与塑造局部免疫微环境和对疾病信号的应答。在疾病的后期清理阶段，巨噬细胞是简单地死亡，还是在恢复体内平衡组织信号后成为真正的RTM表型，目前还不完全清楚。
图3：稳态下的RTMs和疾病相关单核来源巨噬细胞的动态发育
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乱世枭雄：单核来源巨噬细胞促进疾病进展
组织浸润的单核巨噬细胞分化为单核来源的巨噬细胞，但其分化环境是在疾病状态下，和原始“土著”巨噬细胞成长环境大相径庭。因此，它们往往成为了推动疾病进展的“罪魁祸首”。
1、呼吸疾病
在感染COVID-19的病人肺部，血液中存在单核来源巨噬细胞。在抗原提呈和组织损伤修复，这些单核来源巨噬细胞，不能重现肺泡居住型巨噬细胞的功能，其大量浸润反而会导致病人更严重的症状。临床治疗中，通过挽救肺泡中原始的居住型巨噬细胞，可以平衡功能紊乱的单核来源巨噬细胞的毒性，从而起到治疗效果。
2、肠道疾病
固有免疫功能失调的个体，会更容易患炎症性肠病（IBD）等肠道疾病。肠道居住型巨噬细胞的功能失调和不成熟促炎性单核细胞的浸润，促进了IBD疾病发展。了解这些单核来源巨噬细胞驱动IBD发病的机制，使其转变为消除和抑制炎症的状态有助于缓解IBD。但是完全耗尽它们可能也会损害肠道巨噬细胞的适当补充。因此需要发挥其潜在的有益特性同时抑制有害作用。
3、肝脏疾病
肝脏中Kupffer细胞的生存，依赖于肝脏细胞提供的微环境。ROS和脂毒性物质的积累，可诱导肝细胞损伤，破坏了Kupffer细胞赖以生存的生态环境。组织浸润的单核细胞会补充肝脏中的Kupffer细胞。然而，不能完全再现真正的原始肝脏居住型巨噬细胞Kupffer细胞表型，这导致对非酒精性脂肪性肝炎的脂毒性免疫应答不足。
4、神经退行性疾病
中枢神经系统浸润的炎性单核细胞，与多种神经-炎症疾病相关。单细胞技术发现：单核细胞致病亚群或者小胶质细胞推动了神经相关疾病的进展。因此，识别它们的特异性分子程序，将帮助我们更精确地了解其表型的本质机制，以提供解决致病性炎症根源的策略。
5、心血管疾病
在动脉粥样硬化疾病中，炎性单核细胞在早期斑块中持续积累，破坏了晚期斑块的内皮层。减少单核细胞上的趋化因子受体（如CCR2和CX3CR1），减轻了斑块负担。这些证据有力地证明：炎症性单核来源巨噬细胞，在促进血管疾病进展中的核心作用。
6、癌症
不同巨噬细胞亚群，在肿瘤进展和调节抗肿瘤免疫中发挥不同的作用。RTMs 在肺和胰腺腺癌起始中起作用。而在非小细胞肺癌（NSCLC）中，肺泡巨噬细胞促进肿瘤细胞上皮-间质转化，激活Treg细胞和成纤维细胞，促进肿瘤的进展和侵袭。研究发现：单核来源巨噬细胞与阿尔兹海默症中致病的巨噬细胞，分子程序类似。单细胞技术，可以更好的解析组织居住型巨噬细胞和单核来源巨噬细胞，在不同肿瘤中保守的分子程序，并可作为治疗靶点。
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结束语
巨噬细胞对于体内几乎每个器官的发育和功能至关重要，它们存在于胚胎发育的早期。疾病条件下，局部组织会募集循环单核细胞，分化为单核来源巨噬细胞去替补死亡的RTMs，以清除病原体和去除受损细胞。与原始组织定居型巨噬细胞从胚胎发育阶分化的“和平”环境不同，单核来源巨噬细胞的分化成熟是在功能失调或受损的组织微环境进行的，这些“乱世枭雄”可能阻碍组织愈合和促进组织损伤和纤维化，这两种分化环境下的巨噬细胞具有不同的分子表达程序。
理解巨噬细胞的发育环境与分子表达程序的动态关系，并靶向疾病或者组织特异性的分子表达程序，为治疗提供了新的策略。
参考资料：
[1]Matthew D.Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Merad. Macrophages in health and disease cell. Volume 185, Issue 23, 10 November 2022, Pages 4259-4279. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007
[2] Kate Liddiard & Philip R Taylor., Nature Medicine volume 21, pages119–120 (2015)
《自然 · 综述》：T细胞在衰老中的角色
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