Figure 6. 联-氨基卟啉（6）的实验ECD图谱与不同泛函TDDFT计算的ECD图谱比较
另一个范例是联-氨基卟啉（6），其几何优化和TDDFT计算均对所用泛函敏感[70]。与卟啉间轴相邻的苯环位于相邻的卟啉大环上方。只有通过色散校正的泛函（例如ωB97X-D）才能正确地重现π-堆积。π堆积对轴的二面角以及所发现构象的ECD光谱都有很大的影响[70]。此外，CAM-B3LYP，B3LYP和BHLYP预测的ECD光谱也大不相同，只有长程校正的泛函CAM-B3LYP可以重现正确的模式、强度和实验曲线的符号（图6）。由于CT相关的问题导致B3LYP性能表现不佳的原因已经讨论过。
TD-DFT基组的选择TDDFT计算的基组选择原则上不如自由能的计算那么关键。振子和旋转强度值对基组不是很敏感，此外，两种简单的实用方法可能有助于解决这一问题。首先，当接近基组完备性时，根据偶极长度（DL）和速率（DV）形式方程计算的旋转强度会相互收敛[71]，并且大多数软件包都提供了DL和DV旋转强度的结果用于直接比较。其次，可以用一个代表性的构象异构体进行多个TDDFT计算，保持泛函不变并增而增加同一系列基组的大小，例如，使用SVP，TZVP，最小增强的TZVP（ma-TZVP）和增强的TZVP（aug-TZVP）[26,72]，并寻求最佳的成本-准确性折衷方案。
通常，双或三-ζ非增强基组已经给出了可靠的结果，但是当涉及里德堡态[37]或阴离子时，需要使用弥散函数。除了计算成本外，弥散函数通常还会导致SCF中线性相关性严重的问题，从而导致收敛问题。Truhlar等人[72]提出的最小增强基组（例如，ma-TZVP，ma-cc-pVTZ）就是一个很好的折衷方案，它以与大型增强基组具有几乎相同的精度但显着降低了计算成本[73]。
更困难且因此更决定性的关键点是激发能的计算，因为它们对基组的敏感性更高，这取决于所研究的生色团性质。为了获得正确的绝对值，基组必须非常大，包括极化函数和弥散函数，请记住，跃迁能量还取决于所采用的泛函[60-62]。但是，如上所述，用于确定绝对构型不需要获得正确的绝对能量值，而是相对能量必须可靠。对于较小的基组，实验光谱和加权平均光谱之间的系统偏移通常较大，但步骤9中提到的UV校正足以处理此问题。
05溶剂化模型
溶剂对ECD光谱的影响通常不如对其他手性光谱（例如OR，VCD和ROA）剧烈。尽管如此，溶剂仍可能影响构象的相对稳定性和组分ECD谱图[74]。在DFT几何优化和TDDFT计算过程中，非特异性溶质-溶剂相互作用可用诸如PCM[27]或COSMO[28]之类的连续溶剂模型来解释。其计算成本十分合理。相反，特定的溶质-溶剂，溶质-溶质或分子内相互作用需要使用更苛刻的显式溶剂化模型[74]。
限于篇幅，本文不能详尽地讨论溶剂的影响。在ECD计算中是否应考虑溶剂模型等看似简单的问题，并非无关紧要。保持非常务实的立场，我们建议在构象能的单点计算中（流程图中的步骤3）以及对选定的构象进行TDDFT计算时使用连续溶剂模型，至少对中等极性的分子应考虑与极性溶剂结合使用。表1时一个PCM对构象分布的影响的例子。至于TDDFT计算，PCM尤其会影响相对跃迁能量，并且可以在计算出的ECD频段之间有更佳的间隔。
仅当其他方法都失败时，才考虑使用显式溶剂模型。例如，在流程图的步骤（5）中，计算出的构象系综与独立的实验结果（例如NMR数据）相矛盾。通常，这是由于缺少分子内相互作用（例如在溶液中发生π堆积或氢键），或由于强的特定溶质-溶剂相互作用（例如水中的氢键）引起的。他们的正确模拟需要在构象搜索，几何优化和TDDFT计算步骤中考虑显式的溶剂分子。此类计算非常复杂且计算量很大，我们请感兴趣的读者阅读相关参考文献[74-77]。
06不只是TD-DFT鉴于TDDFT目前非常流行，我们将TDDFT作为ECD计算的方法进行了讨论。然而，对于作为TDDFT进行激发态计算的替代方案，特别是在某些情况下，其他几种方法也是可行的[10,11,13,33,34]。尽管传统TDDFT非常高效节时，但计算较大分子的ECD却不可行。在此，新开发的简化TDDFT(sTDDFT)方法是一种非常有效的替代方法，其允许以有限的计算成本以良好的精度对多达1000个原子的分子进行ECD计算[78]。TDDFT的另一个问题是具有严重的长程CT激发的发色团，其难以由任何泛函处理。在这种情况下，可以采用SCS-CIS(D)、耦合簇方法CC2或EOM-CCSD等其他方法[79,80]。在ECD计算中，CC2尤其受到了关注[81-83]。与TDDFT类似，耦合簇方法不能处理多参考波函数。MRCI(Multiple reference Configuration Interaction)技术的使用对于单个电子构型不能完全描述的分子是必要的[84]。然而，这些方法非常耗时，特别是MRCI，只有经验丰富的用户才可驾驭。07结论
手性性质的量子力学计算是目前用来归属几类分子(特别是小或中等大小的天然产物)绝对构型(AC)的容易获得且强大的工具。然而，ECD光谱的TDDFT计算的良好计算规范有待推广，以避免在AC归属时出现不希望的错误并且有利于计算方法的使用。我们的讨论已经阐明一个关键点是：没有任何计算方案在所有情况下对所有分子都普遍有效。特别是，不鼓励采用非常流行的”B3LYP/6-31G(d)”方法，尽管它很可能正确归属AC。目前得到的最重要的信息是：每种计算方法都容易出错；因此，人们不应该局限于单个计算级别，并且应该总是探索例如不同的DFT泛函和基组组合。
第二个关键点是：我们认为，完全依靠计算方法是不够的，特别是在输入结构的生成方面。在计算机上获得的构象系综应始终与NMR等其它技术获得的所有实验数据进行核对。我们还建议通过一套完整的J耦合和NOE测量，通过X射线衍射或NMR对相对构型进行独立评估，其解释应得到分子模型的支持。最后，在比较实验和计算的ECD光谱的时候，不应只是关注单个波段或某个窄波长窗口，而是考虑整个可用的波长范围。在该步骤中，也优选定量光谱比较而不仅仅是视觉光谱比较。
08参考文献
Pescitelli G, Bruhn T. Good computational practice in the assignment of absolute configurations by TDDFT calculations of ECD spectra[J]. Chirality, 2016, 28(6): 466-474.
