编者按
乳腺癌是女性最常见的癌症，在我国女性中，乳腺癌占所有新发癌症的16.72%，且均呈上升趋势[1]。对于HR /HER-2-乳腺癌患者来说，内分泌治疗扮演着非常重要的角色。近年来CDK4/6抑制剂为HR 患者带来了福音，CDK4/6抑制剂单药治疗与联合内分泌治疗已经用于晚期乳腺癌的治疗。本期特别邀请到浙江省肿瘤医院乳腺外科丁小文教授，浙江省肿瘤医院乳腺外科莫文菊教授，中国科学院大学宁波华美医院乳腺外科史生鸿教授，宁波市医疗中心李惠利医院乳腺外科丁锦华教授分享关于CDK4/6抑制剂在乳腺癌全程治疗中的最新进展。
01莫文菊教授：CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌中取得突破性进展
早期乳腺癌最大目标是治愈，CDK4/6抑制剂作为抗乳腺癌中的新兴药物，在早期乳腺癌治疗中取得了突破性进展。PALLAS研究表明[2]，在辅助内分泌治疗基础上联合哌柏西利强化治疗2年并不能降低Ⅱ-Ⅲ期HR /HER2-早期乳腺癌患者复发、转移风险。随后PENELOPE-B研究同样也公布了其阴性结果。但在Monarch E研究中，阿贝西利联合内分泌治疗使HR /HER2-高危早期乳腺癌患者获益[3]（图1）。尚待公布的瑞波西利研究结果亦将为CDK4/6抑制剂降低早期乳腺癌的复发风险提供依据。
研究者们认为造成不同结局的原因有以下几种。第一，入组人群标准不同，Monarch E研究均为具有高危复发风险早期HR /HER2-乳腺癌患者，而PALLAS研究高危人群仅占58.7%。第二，给药模式不同，阿贝西利采取连续给药模式（150mg bid连续服用），而哌柏西利则采用间断给药模式（125mg，连续用药三周，停药一周）。此外，有学者也认为哌柏西利对CDK4与CDK6抑制效能相近，而阿贝西利对CDK4比CDK6抑制效能更强。因此，CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌的应用中可能要参考Monarch E研究中入组的标准，筛选高危人群应用CDK4/6抑制剂进行强化。
CDK4/6抑制剂最常见的不良反应是中性粒细胞减少，但相对可控。对比其他CDK4/6抑制剂，阿贝西利还具有抑制CDK9的作用，腹泻方面也备受关注，但随着时间延长，患者可建立耐受。
图1 Monarch E研究阿贝西利联合内分泌治疗在早期乳腺癌中获益[3]
02 史生鸿教授：CDK4/6抑制剂联合内分泌用药在晚期乳腺癌疗效显著
目前能够证实CDK4/6抑制剂联合内分泌药物疗效的研究主要有以下几种，MONALEESA-7试验中，证明了瑞博西利联合非甾体芳香化酶抑制剂或者他莫昔芬内分泌治疗的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益具有统计学意义[4]。MONALEESA-2 试验是评估瑞博西利联合来曲唑一线治疗HR /HER2-晚期乳腺癌患者的疗效，该研究也证实试验组的中位OS为63.9个月，较安慰剂组改善12.5个月[5]。
在二线治疗的研究中MONALEESA-3：瑞博西利或安慰剂 氟维司群治疗男性或绝经后女性726例，中位无进展生存20.5比12.8个月，也证明瑞博西利联合氟维司群或可成为HR /HER2-晚期乳腺癌治疗的选择。另外，MONARCH-2研究中阿贝西利联合氟维司群与氟维司群单药相比显著延长PFS 约9.3个月。MONARCH plus研究是第一个在以中国人群为主的HR /HER2-晚期乳腺癌患者中证明阿贝西利疗效和安全性的研究，长期随访的结果进一步证实阿贝西利 非甾体芳香化酶抑制剂或氟维司群对HR /HER2-晚期乳腺癌患者是一种有效的治疗方式[6]（图2）。
CDK4/6抑制剂作用于受体信号转导过程，是诱导基因转录的一个非常重要的节点。目前也有学者尝试CDK4/6抑制剂与其他药物的联合。配合CDK4/6抑制剂，近期免疫抑制剂研究也是层出不穷；在其他亚型乳腺癌临床设计中，同样出现HER-2靶向药物联合CDK4/6抑制剂试验设计，故CDK4/6抑制剂治疗不仅限于HR /HER-2-乳腺癌患者当中，也可能跨越其他分子亚型。所以CDK4/6抑制剂的联合用药有很广泛的选择。
图2 与安慰剂相比，阿贝西利 非甾体芳香化酶抑制剂或氟维司群可显著改善PFS
03 丁锦华教授：推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为HR /HER2-晚期乳腺癌的一线优选方案
约65%-75%的晚期乳腺癌为HR /HER2-患者，CDK4/6抑制剂明显提高了该类型患者的生存及生活质量。对于这一类型患者的治疗，我们需要综合考虑以下多方面的因素。首先，需要对患者的整体状态进行评估。患者是否存在内脏危象？如果确实存在内脏危象，一般优选化疗，待症状缓解，肿瘤负荷明显降低后，改为内分泌治疗维持；如果不存在内脏危象，优选内分泌治疗。其次，需要考虑内分泌治疗的方案。其实，内分泌治疗经历了从单药治疗到联合治疗的过程。芳香化酶抑制剂（AI）单药治疗的中位PFS一般在12-14个月左右，而氟维司群单药治疗中位PFS在16.6个月左右。对于仅存在骨转移的患者，或者患者因其他原因不能选择联合方案时，一线单药治疗优选氟维司群。大量研究表明，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂在一线治疗时的疗效中位PFS可达24-30个月左右。例如国际上PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH-3研究显示国外的CDK4/6抑制剂能够降低45%-50%疾病进展风险，2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）中报告国产CDK4/6抑制剂达尔西利联合AI组患者中位PFS达到30个月以上。再次，需要考虑CDK4/6抑制剂联合氟维司群是否优于联合AI？在MONARCH-2亚组分析中[7]，对于一线治疗的患者阿贝西利联合氟维司群中位PFS可以达到33.6个月。在另一项研究中哌柏西利联合氟维司群中位PFS也达到了30个月左右。这些数据似乎说明了CDK4/6抑制剂联合氟维司群的疗效可能更好一些。但PARSIFAL研究提示，哌柏西利联合氟维司群治疗的中位PFS并不优于哌柏西利联合AI[8]。此外，对于内分泌治疗耐药，特别是AI治疗过的患者，有40%左右的人群可能会出现ESR1突变，而氟维司群可有效抑制ESR1突变，可放在后线使用。因此在一线治疗时CDK4/6抑制剂联合AI治疗似乎是更合理的选择。最后也是非常重要的一个方面，CDK4/6抑制剂一线治疗的获益明显高于其用在二线治疗的获益，这可能与患者既往内分泌治疗相关。既往研究发现，CDK4/6抑制剂治疗的中位PFS比单纯内分泌药物治疗延长了6-7个月的时间。在一线治疗时CDK4/6抑制剂联合AI比单用AI的生存期能够延长1年以上。因此，CDK4/6抑制剂联合AI作为一线治疗中更优的选择，使患者获得更长中位PFS时间，同时可明显延缓患者化疗使用的时间，对后期患者生活质量的改善极为重要。
04丁小文教授总结：
CDK4/6抑制剂作为治疗乳腺癌的药物，各大临床研究结果普遍认为将CDK4/6抑制剂作为一线治疗的效果可能优于二线治疗，CDK4/6抑制剂的临床应用为乳腺癌内分泌治疗带来了新的曙光，增添了强有力的支持，尽早应用使患者的利益获得最大化。
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