撰文 | 十一月
以前大家一直认为单个基因是由一组一组专门的转录增强子独立调控的【1-3】。远距离基因与基因转录调节方面的机制仍不清楚。多个基因之间是否共享增强子？如果存在共享增强子，那么远距离的基因调控模块又是如何工作的？
为了揭开这一问题的答案，美国普林斯顿大学Michael S. Levine研究组与Thomas Gregor研究组合作发文题为Transcriptional coupling of distant regulatory genes in living embryos，通过使用定量单细胞活体成像的方式，对果蝇活体胚胎中基因组中远距离拴链元件（Tethering elements）（详见BioArt报道：Science | 发育过程中转录动力学与基因组三维结构）所调控的共享增强子转录爆发动力学进行研究，提出了转录调控过程中拓扑结构操纵子（Topological operon）的概念，为基因调控尤其是果蝇早期基因表达的转录偶联过程的工作原理提出了新的模型和策略。
在原核生物中核心启动子附近具有基因调控的“共享开关”，比如细菌中的操纵子，这会促进对于不同环境刺激的协调转录反应。但是在真核生物中，单个基因被分散在远距离基因组之中，并且由多个增强子调控，其调控过程非常复杂。在真核基因组中具有一些同源重复基因，参与共同的发育和细胞过程，这些基因有些是线性排列的，但更常见的是分布在20kb到250kb不同距离的基因组中。为了研究这些基因“共享开关”的调节模式，作者们通过全基因组Micro-C染色体构象捕获实验，发现了大约200个远距离接触的位点。这其中有两个位点引起了作者们的兴趣，分别是调节Bicoid前后轴的 knrl/kni以及BMP信号通路的scyl/chrb。作者们希望通过对特定的基因环境进行研究，从而对基因表达调控的“共享开关”机制进行阐述。
首先作者们通过单细胞活体成像的实验对单个细胞核中共同表达的转录位点进行实时监控，发现长距离启动子-增强子相互作用的平均距离在knrl/kni中是320nm，而scyl/chrb的转录位点的距离大约是470nm（图1）。随后作者们通过基因组编辑、Micro-C图谱以及定量活体呈现实验对knrl/kni以及scyl/chrb位点转录的共同激活进行检测，发现在删除其共同增强子后会影响两个基因的表达以及相关表型的调控。
图1 单细胞活体成像实验揭示knrl/kni以及scyl/chrb转录位点的动力学特征
之前作者们的研究曾发现在开放染色质区域有一些离散的拴链元件。在移除基因组中knrl的拴链元件后会导致其表达量显著降低。同时也会导致74kb远距离kni转录的明显降低。这说明启动子-临近的拴链元件促进knrl/kni被共同的增强子开关激活。在与脊椎动物远距离基因调控语境中，250kb之远的scyl/chrb位点之间转录激活在移除拴链元件后活跃的细胞核转录激活的时期降低，关闭的时间延长。但可能的由于距离过远，拴链元件的移除主要会导致远距离的chrb位点转录降低，但是对scyl位点的转录没有显著的影响。这一结果说明拴链元件对于远距离的基因调控具有协同作用。
图2 工作模型
总的来说，作者们提出了一个关于共享增强子开关协同调控模型。远距离的基因组位点通过离散的启动子-临近的拴链元件调节相互联系的基因转录动力学过程，并由此提出了拓扑结构操纵子的概念，从而解释在转录资源有限的情况下长距离基因组调控的实现方式与工作策略。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-022-04680-7
制版人：十一
参考文献
1. Schoenfelder, S. et al. Preferential associations between co-regulated genes reveal a transcriptional interactome in erythroid cells. Nat. Genet. 42, 53–61 (2010).
2. Li, G. et al. Extensive promoter-centered chromatin interactions provide a topological basis for transcription regulation. Cell 148, 84–98 (2012).
3. Jung, I. et al. A compendium of promoter-centered long-range chromatin interactions in the human genome. Nat. Genet. 51, 1442–1449 (2019).
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