为此，哥伦布曾数次向葡萄牙、西班牙、意大利、法国、英国等国王室上书，提出准许他出海航行，并给予资金支持，但多遭拒绝。后来，终于在1492年时，因为西班牙国家的统一，给他带来了机会，西班牙开明的女王伊萨贝拉最终决定支持他出海的计划，并拨付资金支持他出海。
1492年8月3日拂晓， 哥伦布带着西班牙王室致中国皇帝的国书和两个阿拉伯语翻译，率领“圣玛利亚”号(载重约一百吨)、“冰达”号(四十吨)和“尼娜”号(五十吨)三条小帆船，以及八十七名随行船员，驶出巴罗斯港，正式开始了“发现”美洲的第一次伟大航行。
哥伦布及其水手们经过两个月的努力，后来在当年10月12日凌晨时分，船队发现了远处的陆地。多日的航行终于见到陆地，所有船员都很开心，开始琢磨着登路的事宜。哥伦布和船员们坐上小艇，带上武器等与两位船长和王室的监官及公证人等，共同登上岸。到了岸上后，哥伦布和大家首先升起了西班牙国旗，同时宣布这个岛屿正式成为西班牙的领土。但此时，哥伦布发现的岛屿实际就是现在的加勒比海中的华特林群岛。哥伦布还通过商量，决定将这个岛命名为“圣萨尔瓦多”，意思就是基督教说的“救世主”。有趣的是，当时哥伦布他们并不知道那是西半球的美洲大陆，而是认为那里是印度的某块地区。后来，10月12日也成为拉丁美洲的诞生纪念日。
之后，哥伦布由圣萨尔瓦多岛向南航行，又发现了其它一些小岛，不久到达海地和古巴等地。第一次航行于1493年3月返回西班牙。此后，他又作了两次航行，继续发现了牙买加、波多黎各等加勒比海中的其他重要岛屿，另外还包括巴拿马和南美洲西海岸一些地方。但是哥伦布直到1505年5月临死时为止，始终相信他所“发现"的地方就是印度。这也是为什么直到现在，仍有很多人把安的列斯群岛和巴哈马群岛一带称为西印度。
哥伦布的航行与“发现"，向欧洲殖民者和探险家们“发出了第一个号角”，促使他们掀起了一个又一个纷纷走向新大陆的浪潮。西班牙、葡萄牙、意大利，德国、英国和荷兰等国探险者，也纷纷踏足这个行动的行列，他们的足迹逐渐走遍了整个新大陆的沿岸，大概摸清了岸边的一些情况。后来，他们以古巴和海地作为基地，开始向新大陆的四面八方扩散开，进行大规模的殖民统治。
其中著名的探险家有巴尔沃亚、亚美利哥·维斯普奇和麦哲伦等人。例如意大利佛罗伦萨的亚美利哥·维斯普奇，从1499年起参加西班牙人往新大陆的探险活动，详细考察了南美洲东北部沿岸，并编制了最新地图。他于1507年发表的《海上旅行故事集》，引起人们的极大兴趣。地图学家华尔西穆勒在其《宇宙志导论》一书中，将这个新大陆的名字命名为亚美利哥。后来还模仿其它大陆命名的经验，把那里命名为亚细亚、欧罗巴、阿非利加等名称，“亚美利哥”后来又被改为“亚美利加”。最开始时，这个名字仅指南美洲，到了1541年后，在麦卡托的地图上，他才应用到北美洲。这样，不仅“发现”了新大陆，而且创制了新大陆的名称——“亚美利加洲”。
到这里，我们应该明确的一点是：哥伦布美洲的航行和“发现”，不单单是为了个人名利，更不是一时的心血来潮，而是有许多种力量在哥伦布发现美洲的那个时期前后起着作用，使美洲的发现“成为实际上不可避免的事”。
