上面分析的是片中的正面人物，敌方三大阵营也与真实历史相对应。敌方三大阵营分别是东厂、小弗朗机和异端裁判所。
东厂是以明代为故事背景的影视作品中常见的反派。东厂是明代的一种官署名，一个特务机构。东厂设立于永乐十八年，由宦官担任首领。在明朝中后期，东厂的权利很大，不受司法机关制约，只对皇帝负责。
动画中东厂掌刑千户曹瑾行安排路长风和冯梦浓进入万国，接近宋先醒，窃取《论天体的运行》原本。为了达到自己的目的，他不惜与小弗朗机人合作，戕害无辜者的生命。
小弗朗机是历史上的西班牙，而葡萄牙在当时被称为大弗朗机。在16世纪末期，西班牙拥有强大的航海失利，他们的舰队配有150搜以上大战舰，是名副其实的海上霸主。他们攻击万国是为了占领当时的贸易中心——吕宋，以此来巩固自己的利益和地位。
西方反派的异端裁判所的原型就是西班牙特别裁判所，特别裁判所建立于1478年，结束于1820年。从机构名字也能大致判断其职能，异端裁判所的存在就是为了铲除异己，以巩固自己的权威。动画中异端裁判所攻击李药师、徐念等人，是因为《论天体的运行》中提出了不同的看法，对旧思想产生了冲击。
总之，不管是正面角色的设定、反派的设定，还是特工与军事设定，制作组都很用心，尽可能地靠近真实历史。这些设定与细节值得我们仔细琢磨和探讨。
《万国志》第一季大致可以分为两派，一派是以天工为首的真理派，他们认为凡事“岂能尽如人意，但求无愧我心”，代表人物有李药师、冯梦浓、古拜理等人。另一派则是以审判四天使为首的利益派，不管是审判骑士团、小弗朗机的乌苏娜还是东厂掌刑千户曹瑾行，他们都是利益为先，可谓是“小人喻于利”。
这部动画围绕古拜理的著作《论天体的运行》展开。古拜理就是历史上著名的哥白尼，他与40岁提出日心说。而在当时，无论是教会还是普通群众，都坚信地球是世界的中心。哥白尼的日心说否定了教会的权威，冲击了人们固有的宇宙观。
故事横跨90年，这段时间正好处于西方文艺复兴时期，科学与神学碰撞。在古代西方，人们相信神为人类创造了地球，地球位于宇宙中心。而教会则是与上帝沟通的媒介，所以极具权威。如果有人质疑地心说，就会被视为异端。而作为“神的代理人”，教会就会把所谓的“异端罪”强加在那些提出质疑的人身上，将他们一把火烧死。
当时的欧洲，由于生产力的发展，新兴的资产阶级对教会的精神控制非常不满。于是他们在复兴古典文化的名义下发动新文化运动，反对封建，弘扬新思想。所以说，正、反势力间的对抗，实在是科学与神学的冲突、新旧思想的碰撞。
何谓“万国”，从字面上来看，一万个国家。虽然字面意思可能不准，但我们不难看出这不是一个小格局的动画。虽说这是一部古装科幻动画，交通、通讯没有远没有现在发达，但从中我们不难看出早期“全球化”的影子。
《万国志》以大航海时代和文艺复兴为故事背景。文艺复兴带来了思想的进步、人性的解放，而这又推动了现代科学的发展。航海技术的发展让不同大洲、不同国家的人产生更多的交集。
在宋先醒带头建立的万国，不同国家、种族的人可以共同生活，人在生活的同时领略不同的习俗和风情。片中，除了中原人，还有来自小弗朗机的（现西班牙）乌苏娜，有来自吕宋（现菲律宾）的米雅，当然还有很多其它国家的人。
当时，很多国外的食物已经引入中国。在古代，我们把外国称为“番”，因此从而引入的辣椒被称为“番椒”，西红柿被称为“番茄”。
如今，随着网络的发展、物流的进步，我们很容易就能买到国外生产的产品。而在明朝时期，由于航海技术的进步，不同种族与国家之间的贸易与文化交流也日益频繁，可谓是“全球化”的雏形。
