相对于这些以本能来行动的变异者，游戏中的人类敌人比过去更难对付。WLF 和疤脸帮无论是在战术制定还是临场反应方面都比初代的暴徒还要可怕，这和游戏在敌人 AI 方面的提升有关。前作的人类敌人在寻找玩家时虽然会左顾右盼，但是前进的路线基本还是一条直线，走到了尽头才会转弯。本作中人类敌人会为了防止被偷袭而突然回头，让玩家的行动更加困难。而就算玩家完全隐匿踪迹，比如躲在汽车底下，也还是有可能因为警觉性极高的敌人碰巧看了眼车底而被发现。
除此之外，人类敌人的协作意识也比过去更强了。在发现战场有异样时，他们会通过自己的手段呼叫同伴进行侦查。根据玩家可能出现的位置，他们会包抄绕后，或是由近战人员打头阵，持枪士兵在远处进行掩护射击，也可能等待周围的同伴集合后再一同行动。WLF 用英语进行交流，艾莉尚且还能知道他们在说些什么，纯粹用口哨声的音调高低来进行战术布置的疤脸帮更加棘手。
游戏对疤脸帮的出场进行了很长时间的铺垫，在电视台看到人类被开膛破肚挂在天花板，中途又遇到遭疤脸帮虐*的人类，听到他人对疤脸帮残忍手段的描述，直到最后艾莉在黑暗的森林中被伴着哨声飞来的弓箭射飞，紧接着被近十个疤脸帮成员缓缓包围，这种长时间渲染出的压迫与紧张感在初代中是不存在的，也给我留下了非常深刻的印象。
在中高难度下，人类敌人的视野很广，警惕性也很高。如果是白天，就算艾莉离敌人有十几米的距离，只要中间没有障碍物就可能会被敌人看到，令侦查与隐藏的过程变得更加逼真。高难度下敌人的攻击频率、准确度还有伤害都比初代大幅提升，体格上比较吃亏的艾莉，在面对多个敌人围攻时更容易被秒*。
在这种势单力薄的情况下，全新加入的动作要素 「闪避」成为了战斗的核心所在。以往顽皮狗的游戏中，近战更多是两个人互抡拳头或是对砍，谁按得狠谁赢。闪避的加入让玩家可以更灵活、更有策略地化解敌人的近战攻击。闪避并不意味着任意时刻按都可以躲开敌人攻击，必须配合敌人武器的挥击轨迹，有的敌人还会虚晃一枪突然换个姿势攻击，不注意的话就会被打个措手不及。
配合战斗系统的改良，顽皮狗也对角色动画进行了大幅升级。角色闪避的动作会随着敌人攻击的方向而发生改变，我曾试着躲避过身后敌人的刀劈，只见艾莉回头向侧边一踏，顺滑地躲过一击，这种真实自然的动作反馈在当今同类游戏中并不多见。
更加难得可贵的是，无论是敌人还是艾莉，近战攻击时的动作都很少出现重复的情况，顽皮狗在角色动画的制作上花了大量功夫，并且针对不同的地形与位置设计了有针对性的动作反馈，让游戏的战斗更加真实。不夸张的说，2018 年 E3 那段行云流水的遭遇战，完全可以在游戏中实现，相比 7 年前的初代，在动作性上有了质的飞跃。
和剧情一样，《最后生还者 第二部》中对于战斗场面的刻画同样非常大胆。敌人会被玩家一枪轰飞四肢；子弹穿过头部把后脑勺炸开；被强化过的近战武器砸头的话，敌人的整个脸皮都会被削飞。这不仅仅是打爆敌人那么简单，也是为了让玩家感受到他们是活人，他们都只是为了在末世活下来而竭尽全力。不仅如此，人类敌人在死前会痛苦地*，会叫喊逝去同伴的名字，而猎犬则在主人的尸体旁边呜咽，就连艾莉也会被一枪打到面目全非，这一切都在不断提醒玩家，复仇究竟是怎样一件事。
虽然本作的战斗非常残酷，但是顽皮狗也为玩家提供了更多选择空间。玩家可以在游戏中对游戏的五个维度（玩家、盟友、敌人、潜行、资源）进行不同程度（休闲、简单、普通、困难、生还者）的调整，从全局或细节上对难度进行控制。比如说玩家想要体验高难度的战斗体验，但是又不想打到弹尽粮绝，就可以把「资源」以外四个维度的难度调整到最高，来保证资源的稳定获取。
在难度调整之上，游戏还加入了细致到前所未见的辅助功能设置。辅助功能涉及了六大方面，包括战斗、探索、画面、操作等等。不想一点点翻箱倒柜寻找物资的玩家，可以调整角色的聆听模式。通常情况下聆听模式只能长按 R1 来判断敌人位置，但是通过辅助功能可以改为扫描，即最远扫描 30 米范围内的敌人和物资，让玩家可以在保证敌人强度不变的情况下，游刃有余地进行战斗和探索。
