当然也有一些人对黑死病究竟是不是鼠疫持有不同的观点，不过这里我们姑且按目前学术界的主流观点将黑死病视为鼠疫。鼠疫这种疾病是由一种被称为鼠疫杆菌的细菌引起的：这些寄生于黑鼠、旱獭等动物宿主的细菌可以借由鼠类身上的跳蚤作为媒介传播给人类或其他动物。一般认为鼠疫这种疾病最早出现于中亚，后来通过丝绸之路贸易传入中国和中东。
不过直到14世纪欧洲人还从未接触过鼠疫，因此对这种从未经历过的疾病没任何抵抗力。公元1346年西征的蒙古大军在进攻黑海港口城市卡法（如今的乌克兰城市费奥多西亚）时用抛石机将患鼠疫而死之人的尸体抛入城内。当时城内的一支热那亚商队在蒙古人破城以前及时逃回了自己的老家——意大利的热那亚共和国。当热那亚人为逃过蒙古人的屠*而沾沾自喜时并没意识到他们把死神带了回来。
事实上这些热那亚人很可能在卡法城时就已感染了鼠疫，只是尚处于潜伏期的他们并没意识到这点。一场大瘟疫以卡法城为圆心以顺时针方向完成了对整个欧洲的传播：1347年9月黑死病传入意大利南部西西里岛的港口城市墨西拿，11月经水路传到意大利北部的热那亚和法国地中海港口城市马赛。1348年1月黑死病传入威尼斯和比萨，同年3月又传入了位于意大利中心位置的工商、文化重镇佛罗伦萨。
随后这场瘟疫从意大利北部经布伦纳山口传到了蒂罗尔、克恩腾、施泰尔马克、维也纳等地。在法国黑死病以马赛为起点横扫了从普罗旺斯到诺曼底的整个国家。1348年夏黑死病在英国多塞特郡的港口爆发，同年8月黑死病传入英国首都伦敦，次年整个不列颠岛都沦陷了。1349年初黑死病从法国的东北部越过莱茵河传入德意志地区，随后又转向北欧、东欧等地，直到1352—1353年最终来到了俄罗斯。
