不过到教皇利奥十世之后，故事开始没那生硬了，越来越像英剧，一出比一出奇葩，令人乍舌，真是每个人都是不羁的传奇，玩到最后家族绝嗣，佛罗伦萨被美第奇嫁给法国国王的凯瑟琳的后人－洛林家族继承了。
美第奇家族衰败的过程是这样的——
大公科西莫一世
伟大的洛伦佐死后，他的儿子皮耶罗只执政了两年，就因内忧外患被赶下了台。内忧是指僧侣萨伏那罗拉在佛罗伦萨推行反美第奇的政策，外患是指法国国王查理八世南征意大利，逼近佛罗伦萨时皮耶罗投降了，因此遭到佛罗伦萨人的遗弃。此后，美第奇家族又重新回到过佛罗伦萨两次，建立过短暂的统治，但基本上在内耗和外来威胁中度过了16世纪的前30年。直到老科西莫的最后一位嫡系后代被同族暗*，美第奇家族面临绝嗣的危险。
这时，一个年轻人顺势登上了佛罗伦萨的政治舞台，他就是科西莫一世。同美第奇家族的先祖老科西莫同名，但却是老科西莫的兄弟的后代，属于美第奇家族的旁支，原本毫无地位和声望，只是依附于老科西莫一支。
年轻的科西莫这时刚好17岁，同母亲待在佛罗伦萨附近的小镇过着清苦的生活，他并不知道城里的元老和美第奇的拥护者们选中了自己作为美第奇事业的接班人。当然，选择这个少不经事的年轻人，可以给元老带来很多好处，他们以为可以任意地支配他，将他当作一个傀儡。 然而，科西莫年轻的面孔下却是极有雄心的。
他母亲是教皇利奥十世的姐姐生的，教皇是他的舅公。父母长年分居，感情不合，所以他也天生冷漠，精明寡言，对残忍和暴行无动于衷。他把西班牙军队赶出了托斯卡纳，也统治了锡耶纳，后来还打造舰队，保证佛罗伦萨海岸线不受土耳其侵犯。不过，因为他处罚异议者和敌对者时的严厉无情，1569年教皇庇护五世赐予他大公头衔的时候，“人们的脸上看不出多少真心的喜悦”。
一个威尼斯使节记录说：“有时他会抛开所有的威严和尊贵同每一个人非常亲密的玩笑，并且似乎也鼓励别人同样随意地对待他；但是一旦玩闹的兴致过了，他会翻脸不认人，好像根本不认识你一样。如果还有人胆大到做出哪怕一丁点儿随意的行为，公爵会马上摆出平时惯有的严厉模样。所以在佛罗伦萨，人们都说公爵就像有一套戏服，他高兴穿就穿，高兴脱就脱。”
