本文原载于《国际呼吸杂志》2018年第4期
具有自身免疫特征的间质性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF)是近年来提出的疾病名称，过去曾有类似名称，如未分化结缔组织疾病相关间质性肺疾病、肺部优势结缔组织病和伴有自身免疫特征的间质性疾病[1,2,3]。其病理特点表现为非特异性间质性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)、机化性肺炎(organising pneumonia，OP)、NSIP重叠OP、淋巴细胞性间质性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia，LIP)等。临床表现复杂多样，但缺乏特异性，易被漏诊或误诊为其他疾病。现将中日友好医院确诊的26例IPAF患者的临床资料进行分析和总结，以提高临床医师对本病的认识及诊治水平。
1 对象与方法
1.1 研究对象
符合2015年ERS/ATS提出的IPAF诊断标准[4]的26例IPAF患者(呼吸与危重症医学科25例，中医肺病科1例)，其中男10例，女16例；发病年龄40～83岁，平均年龄(42±9)岁；病程20 d至7年，中位病程1.17年。
1.2 方法
以出院诊断为"特发性间质性肺炎"、"肺间质纤维化"、"具有自身免疫特征的间质性肺炎"、"间质性肺炎"、"未分化结缔组织病相关性间质性肺炎"、"伴有自身免疫特征的间质性肺炎"、"结缔组织相关性间质性肺炎"、"弥漫性间质性肺疾病"和"肺部优势结缔组织病"检索从2015年1月至2016年3月在中日友好医院住院诊治的158例患者，最终有26例符合IPAF诊断标准。对病例资料，包括临床症状、实验室及影像学资料等进行回顾性分析和总结。
2 结果
2.1 临床表现
①首发症状：咳嗽、咳痰10例(38%)，气促、喘憋和呼吸困难16例(62%)；②伴随症状和体征：皮疹7例[远端手指皮肤裂纹2例(8%)，Gottron′s征2例(8%)，"向阳疹"3例(12%)]，指端肿胀3例(12%)，关节肿胀6例(23%)，晨僵4例(15%)，雷诺现象3例(12%)，脱发2例(8%)，口干和/或眼干7例(27%)，发热(<38.5 ℃)3例(12%)，胸痛2例(8%)，咯血1例(4%)，Velcro啰音13例(50%)，杵状指(趾)2例(8%)，胸腔积液2例(8%)。
2.2 实验室检查
抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)(核仁型≥1∶40)23例(88%)。在3例ANA阴性患者中，1例为抗PM-scl 100抗体阳性，PM-scl阳性，抗核周因子阳性；1例为Ro-52阳性；1例为类风湿因子、ANA谱、肌炎抗体和自身免疫性肝炎抗体谱均阴性。ANA合并其他自身抗体阳性包括：Ro-52阳性5例，PL-12阳性3例，抗核周因子阳性2例，抗心磷脂抗体阳性2例，AMA-M2抗体阳性2例，SSA阳性1例，SP100抗体阳性1例，pANCA阳性1例，cANCA阳性1例，AKA阳性1例，CCP阳性1例，抗PM-scl 100抗体阳性1例，抗dsDNA阳性1例，抗β2糖蛋白抗体阳性1例，抗小泛素样修饰活化酶1抗体阳性1例。15例C反应蛋白增高(0.505～28.000 mg/L)，其中13例红细胞沉降率增高(16～84 mm/1 h)。22例(85%)肿瘤标志物阳性，2例均为阴性，2例未查。细胞角蛋白片段19异常12例，4.31～10.47 μg/L(正常值<3.3 μg/L)；CA153异常9例，25.29～190.60 IU/ml(正常值<25.00 IU/ml)；CA125异常6例，41.08～343.00 IU/ml(正常值<35.00 IU/ml)，癌胚抗原异常5例，6.35～20.47 μg/L(正常值<5.00 μg/L)；促胃泌素释放肽前体异常4例，50.85～63.57 ng/L(正常值<50.00 ng/L)；CA199异常4例，29.03～165.50 IU/ml(正常值<27.00 IU/ml)；神经元特异性烯醇化酶异常4例，19.0～33.0 μg/L(正常值<16.3 μg/L)；SCC增高3例，CA72-4增高2例。
2.3 影像学检查
26例患者完成胸部高分辨率CT(high-resolution computed tomography，HRCT)检查，表现为小叶间隔增厚19例(73%)，磨玻璃影15例(58%)，不规则网状影15例(58%)，局部胸膜增厚9例(35%)，纵隔淋巴结增大7例(27%)，纤维条索影6例(23%)，蜂窝征5例(19%)，小结节影5例(19%)，牵拉性支气管扩张4例(15%)，实变影4例(15%)，胸腔少量积液2例(8%)，支气管管壁增厚2例(8%)，心包积液和胸膜下线各1例(4%)。经3位临床和/或影像学医师确定HRCT的类型：普通型间质性肺炎1例(4%)，NSIP 21例(81%)，OP 1例(4%)，NSIP重叠OP 2例(8%)，LIP 1例(4%)。
2.4 病理结果
9例患者有病理结果，其中2例行经皮肺组织活检，7例行经支气管镜肺活检。主要表现为：肺泡间隔增宽，纤维组织增生，Ⅱ型肺泡上皮增生和少量炎性细胞浸润。穿刺活检1例为闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎；1例肺泡腔内可见淋巴细胞渗出，肺泡间隔增宽。
2.5 肺功能
22例行肺功能检查，均有不同类型的肺功能障碍。限制性通气功能障碍合并弥散功能障碍11例(50%)，单纯弥散功能障碍4例(18%)，弥散功能＋小气道功能障碍4例(18%)，单纯限制性通气功能障碍1例(5%)，弥散功能＋阻塞性通气功能障碍1例(5%)，混合性通气功能障碍1例(5%)。
2.6 其他伴发疾病
胃溃疡4例(其中1例为服用糖皮质激素以后发生)，干眼症4例，溃疡性结肠炎2例，慢性萎缩性胃炎2例，反流性食管炎2例，青光眼2例，桥本甲状腺炎1例，甲状腺功能减退1例，葡萄膜炎1例，特发性门脉高压1例。
2.7 治疗及预后
19例给予糖皮质激素0.50～0.75 mg·kg-1·d-1口服，每月随访；3例患者及家属不愿服用激素；3例随访观察；1例给予甲泼尼龙500 mg/d，静脉滴注3 d，同时给予丙种球蛋白20 g/d，静脉滴注5 d，最后因合并呼吸衰竭，家属放弃治疗死亡。
3 讨论
根据IPAF的诊断标准[4,5]，本组病例分析表明，可作为IPAF诊断依据的7个体征中有关节损伤表现的13例，特征性皮疹7例，雷诺现象3例。其他症状如干咳、脱发、口干和/或眼干、Velcro啰音、杵状指(趾)和胸腔积液等虽不作为诊断依据，但可提示应进行肺部影像学的筛查。自身抗体检查中，与IPAF诊断标准有关的19个抗体中以ANA(核仁型≥1∶40)最常见(88%)，其次是Ro-52、PL-12。此外还有抗核周因子、抗心磷脂抗体、AMA-M2抗体、SP100抗体、pANCA、cANCA、AKA、抗dsDNA抗体、抗β2糖蛋白抗体和抗小泛素样修饰活化酶1抗体阳性。肿瘤标志物中细胞角蛋白片段19最为常见，其次是CA153。前者是细胞角化蛋白19的可溶性片段，是上皮细胞中间丝的结构蛋白，主要分布于单层上皮细胞，如肺泡上皮细胞，当细胞恶变或死亡时升高；CA153是黏蛋白MUC-1抗原家族成员，是同一MUC的不同片段，在许多上皮来源肿瘤中表达。已有研究表明，特发性肺纤维化是肺癌的独立危险因素，同时有多种肿瘤标志物的升高(甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125、CA153、CA199等)[6,7]。其可能的机制是：在肺纤维化的过程中，肺成纤维细胞和上皮细胞异常增生，与肺癌有许多共同点，可能存在相同的信号传导通路[8]，且已有研究证实与肺间质纤维化严重程度有相关性[9]。本研究也发现IPAF患者血清存在多种肿瘤标志物升高，进一步证实以上假说。
本组IPAF患者的胸部HRCT表现以小叶间隔增厚最多见，其次是磨玻璃影、不规则网状影、局部胸膜增厚。26例IPAF患者的HRCT的类型以NSIP为主(81%)，与结缔组织病伴间质性肺疾病的报道一致[10,11]。Ahmad等[12]报道57例IPAF患者中，53%为NSIP，28%为普通型间质性肺炎，NSIP与OP重叠占20%，肺纤维化合并肺气肿4例，与本组结果不一致，可能与样本量小有关。
IPAF的病理表现类型[3,5]为NSIP、OP、NSIP与OP重叠、LIP、肺间质淋巴细胞浸润并生发中心形成、淋巴浆细胞浸润(伴或不伴淋巴滤泡增生)。Ahmad等[12]报道的57例IPAF中经外科肺活检17例，NSIP 5例，OP 2例，NSIP与OP重叠1例，淋巴浆细胞浸润7例，肺间质淋巴细胞浸润6例，LIP 1例。经支气管镜肺活检和经皮肺组织穿刺活检由于组织太少，限制其在间质性肺疾病中的应用，本组所有病例没有经外科肺活检，但结合HRCT特点，仍有一定的诊断价值。近年来经支气管冷冻肺活检已被用于间质性肺疾病的诊断，与多学科会诊最终诊断符合率达74.4%～79.0%[13,14]。国内已有该技术的开展，也取得了较理想的诊断价值，是较外科肺活检更微创和经济的肺活检技术[15]。
本组22例患者进行肺功能检查，主要表现为弥散功能障碍(20/22，91%)和/或限制性通气功能障碍(13/22，59%)，与以胸膜、细支气管、肺间质及血管病变为主有关。有研究显示66%～87%的患者弥散功能下降，30%～59%的患者限制性通气功能障碍，提示弥散功能可能是ILD灵敏的肺功能指标[16,17]，但低于本组结果，可能与本组样本量较少以及比较的基线水平是否一致有关。
在本组患者中发现了多种器官特异性自身免疫性疾病，如葡萄膜炎、青光眼、自身免疫性甲状腺疾病(桥本甲状腺炎、甲状腺功能减退)、炎症性肠病(溃疡性结肠炎)、慢性萎缩性胃炎等。已有研究发现器官特异性自身免疫性疾病与系统性自身免疫性疾病有密切关系[18,19]，部分仅有肺部表现和非特异性自身免疫性疾病抗体阳性的IPAF是否是器官特异性自身免疫性疾病？其与前二者的关系有待进一步的基础研究。
IPAF的治疗目前无专家共识和指南推荐，治疗方法主要来源于结缔组织病相关的间质性肺疾病的经验，包括糖皮质激素联合硫唑嘌呤、糖皮质激素±环磷酰胺等[1,20]。本组患者主要使用了糖皮质激素，但缺乏后续疗效评价资料，而且糖皮质激素应用指征、剂量和疗程等也需要多中心对照研究。本组有1例患者是急性起病，达到IPAF的诊断标准，同时也除外急性间质性肺炎、ARDS、心力衰竭和肺部感染，在后来的工作中也发现了2例这类患者(本组资料没显示)，特发性肺纤维化和结缔组织病相关间质性肺疾病有急性加重[21]，IPAF是否有急性加重？这需要更多临床资料分析。目前IPAF是一个在认识中的疾病，治疗主要还是糖皮质激素和免疫抑制剂，需要大样本的、优化治疗方案的临床研究指导实践。
（参考文献略）
