作者：苗政 张福泉
单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院
张福泉教授，主任医师，博士生导师。现任北京协和医院放疗科主任，中华医学会放射肿瘤治疗学分会副主任委员，中国医师协会放疗专委会副会长，北京医学会放射肿瘤分会候任主委，吴阶平基金会放疗专委会主任委员，北京市放射治疗质控中心主任。
宫颈癌是妇科常见肿瘤之一，在全世界的发病率与死亡率目前均居女性恶性肿瘤第四位。我国的年发病例数为9.89 万，年死亡例数为3.05 万。根据NCCN（2017年版）指南，对于肿瘤直径>4 cm的ⅠB2、ⅡA2 期患者和出现宫旁受累的ⅡB 期及以上患者以同步放化疗作为首选治疗；对于ⅠA、ⅠB1、ⅡA1 期患者以同步放化疗亦能取得与手术相似的效果。因此，放疗在宫颈癌治疗中占举足轻重的地位，经过多年探索已获得较好的疗效。与此同时，仍有新的技术、理念不断出现，现将近年来宫颈癌放疗的新进展进行综述。
1. 调强放疗的广泛应用
调强放疗（IMRT）技术开始于上世纪九十年代，经过二十余年的发展，现已广泛应用于临床。与既往的适形放疗（CRT）相比，IMRT 能够明显降低放疗的早期及晚期不良反应。Naik 等的一项前瞻性随机对照研究，将40 例患者分为IMRT组和CRT组，两组计划均可达到足够的靶区适合度，但IMRT 组适形性指数更佳（P=0.001）。该研究中IMRT 组较CRT组的膀胱D35和D50分别下降了14.62%和32.57%，直肠D35和D50分别下降了23.82%和43.68%，小肠V45、骨髓V20也有显著下降（均P<0.05）。与此同时，IMRT 组二级以上或三级以上急性泌尿生殖系统、胃肠道不良反应均明显下降。该研究为IMRT的优势提供了高级别循证医学证据。在IMRT的发展历程中，先后出现了多种形式，如固定野调强放疗（FF-IMRT）、容积旋转调强放疗（VMAT）、TOMO 等，最新形式是将IMRT 与质子治疗结合。质子因其物理学特性，能更好地降低其对周边器官的影响，为治疗靶区达到更大剂量提供了保证。Marnitz 等研究发现，在给予相同剂量的情况下，使用质子治疗相较于普通IMRT、TOMO 等，肠道受照射平均剂量下降了9～16Gy，差异具有统计学意义，膀胱及直肠剂量也下降了7～9Gy。IMRT现已是放疗的主流技术，能够显著降低危及器官的受照射剂量， 有效减少治疗的早、晚期严重不良反应，但其疗效是否也具有一定优势则尚不明确，还需要更长一段时间的随访及更多随机对照研究来揭示。
2. 放疗中器官移动的深入研究
IMRT在减少不良反应方面较 CRT 有明确的优势，但同样也存在某些缺点，如治疗期间内脏器官的运动、靶区的位移及形变，可能导致治疗“脱靶”。宫颈及宫体的位置、形态很可能因膀胱及直肠的充盈变化而发生改变，尤其在宫颈癌放疗中表现突出。有报道总结了宫颈移动的情况，其位移在前后和头脚方向比左右方向大，分次间前后方向的移动为2.4～16.0 mm，头脚方向的移动为1.5～8.0 mm，侧方移动为 0.3～10.0 mm；宫体的移动也呈现类似的情况，分次间前后方向的移动为3.3～14.2 mm，头脚方向的移动为 6.1～9.5 mm，侧方移动为 0.7～6.5 mm。还有研究显示，18%患者治疗期间存在子宫旋转，60岁以下旋转更常见，11%患者出现计划时子宫前位变成治疗时子宫后位，子宫前后位的移动最大达到48 mm。为了克服脏器移动这一问题，现推荐的是子宫外放边界 15～20 mm。但 Ahmad 等发现，IMRT 治疗的14 例患者中6 例只有92.7%±9.5%的临床靶区体积（CTV）接受了 95%处方剂量照射，提示外放15 mm 可能并不能完全达到临床要求。Khan 等对50 例患者在治疗期间每日行锥形束扫描（CBCT），共获取972 人次的资料，试图得出最优的外放边界。该研究建议，为保证95%CTV 覆盖，平均外放需达到13 mm，其中前后方向外放20 mm，头脚方向、侧方各外放10 mm。Bondar 等的研究获得了类似的结论，54%（7/13）患者外放 7 mm 不适宜，为了 90%患者覆盖95%CTV 需外放13 mm。但一味地扩大外放边界以增加靶区覆盖度，势必会增加计划靶区体积（PTV）和危及器官的受照射体积。Ahmad 等研究显示，CTV 至PTV 边缘从（4.3±2.7）mm外放增加至（11.2 ± 4.8）mm，以保证 CTV 从 95% 至100%覆盖，但 PTV 从 1 470 cm3 增加至 2 030 cm3（增加38%）。Bondar等亦发现当淋巴结CTV外放从7 mm增加至13mm时，PTV 增加 124.6%。如何设置靶区外放边界，如何在提高靶区覆盖度和减少治疗体积之间取舍，一直是放疗医师面临的抉择。为了减少脏器运动、缩小外放边缘，需要采取一些措施。治疗期间应做好肠道及膀胱准备，尽量减少脏器形态变化和位置移动。基于图像引导下的自适应放疗、在线调整计划以及个性化外放边界，可能都有助于减少受照射体积。
3. 内照射治疗进展
内照射是宫颈癌放疗中不可或缺的一部分，能够提高总生存率。在早期宫颈癌中虽基于二维内照射控制局部病灶已取得了较好的疗效，但对于大病灶治疗以及降低不良反应仍存在不足。随着影像学技术及计划系统的发展，基于CT 或MRI 的三维内照射得到越来越广泛的应用，其主要优势在于较佳的剂量分布（特别对大病灶）和对危及器官较低的剂量，并进一步提高局控率和生存率，降低严重不良反应。Koh 等分析了 95 例基于 CT 行内照射的患者，按照 GEC- ESTRO 指南行高危临床靶区体积（HRCTV）以及整个宫颈、直肠、膀胱的靶区勾画。该研究结果中不良反应方面显示，二级直肠炎22 例（23%）、三级直肠炎10 例（11%），二级膀胱炎 4 例（4%）、三级膀胱炎 2 例（2%），无四级不良反应；疗效方面显示，3 年局部控制率（LCR）达到 94.8% ，3 年总生存（OS）率为69.7%。可见基于CT 的三维内照射也能够起到较好的治疗效果，这为无 MRI 条件的治疗中心行CT 引导下的三维内照射提供了证据。MRI 软组织分辨率较佳，可更准确地勾画肿瘤以及受累范围。Rodríguez 等对比了基于CT 和MRI 的三维内照射的差异。该研究59 例患者分为CT 组34 例和 MRI 组 25 例，中位 CTV 分别为 163.5（81.8～329.4）cm3 和91.9（26.2～161.0）cm3；内照射联合外照射后 CTV 的 D90 分别为 75.8（69.0～82.0）Gy 和 78.6（62.5～84.2）Gy；直肠中位 D2cm3 分别为 75.3（69.8～132.1）Gy 和69.9（58.3～83.7）Gy；膀胱中位D2 cm3 分别为 79.8（71.2～121.1）Gy 和 77.1（60.5～90.8）Gy。对疗效分析发现，3 年LCR、OS 及无病生存（DFS）差异均无统计学意义，但CT 组直肠出血发生率较 MRI 组明显升 高（13%vs.2% ，P=0.040）。可见基于CT 和MRI 的三维内照射的疗效相当，但MRI 组似乎更有利于正常组织的保护。也有研究认为，基于 MRI 的三维内照射疗效更佳，3 年LCR 可达95%，5 年OS 获益约为10%。总之，基于MRI 的三维内照射较CT 可能更有优势，将是今后的发展趋势。
4. 影像学指标预测预后
在宫颈癌中PET/CT 主要用于辅助分期、定位病灶和转移淋巴结、评估疗效等，而应用其代谢参数预测宫颈癌的预后是当前的研究热点。Leseur 等的研究纳入53 例宫颈癌局部进展期患者，在放疗前及放疗后总剂量为40 Gy 时分别行PET/CT 扫描。评估的参数包括最大肿瘤标准摄取值（SUVmax），肿瘤代谢体积（MTV）和全部病灶糖酵解（TLG）。该研究发现，DFS 与放疗前MTV 密切相关，而放疗后TLG 是预测OS 的最佳指标。Krhili 等的研究也发现，放疗的总剂量为40Gy时，SUVmax≥6，MTV≥5.6 mL 和TLG≥21.6 mL与OS 及无进展生存（PFS）下降均显著相关。Chong等对放疗前 PET/CT 的结果发现，转移淋巴结的SUVmax、MTV、TLG 等与DFS 均有相关性。此外，Miccò 等将PET/CT 与MRI 结合进行分析。该研究对49 例ⅠB～ⅣB 期患者行放疗前弥散加权（DW）-MRI 检查，获取平均表观扩散系数（ADCmean），并同时行18F-FDG PET/CT 检查。结果发现，肿瘤分期、淋巴结转移、ADCmean、MTV 均与DFS 和OS 呈负相关，TLG 与DFS 呈负相关，SUVmax 与DFS 或OS 均无关。也有研究得出了不同的结论，认为 MTV和TLG 等指标尚不能很好地提示预后。这些不同的结论可能与研究纳入的病例数、患者的特征不同有关。随着PET/CT、MRI 技术的进步，对这些代谢指标的认识会更加深入，预测预后的指标势必会更多、更加准确。对于预后可能不佳的患者，可及时调整放疗的策略，如扩大照射面积、增加照射剂量，或是强化药物治疗等，使得治疗能更加个体化、精准化，进一步改善患者的预后，这也将是放疗的发展方向。
宫颈癌仍是危及女性健康的重要疾病，放疗在其治疗中占重要地位。近年来IMRT 技术不断进步，对治疗中器官移动的认识逐渐深入，图像引导的三维内照射的逐步普及，使疗效更佳、不良反应更低； 对影像学中各项代谢指标的进一步研究，能更好地判断疗效和预后，指导调整放疗。以上进展都将为患者带来更多获益。
节选自：中国肿瘤临床2017年第44卷第18期
