NB分期是INPC( InternationalNeuroblastoma Pathology Committee Classification，国际神经母细胞瘤病理分期委员会) 分期系统，此分期系统与预后有较明确关系。预后因素包括患者年龄，基质所占百分比及结节，分化程度，核有丝分裂指数( mitosis- karyorrhekis index，MKI) ; 或分化差的亚型和未分化亚型，细胞密度、数量和 MKI。按分期及预后因素决定放疗适应证。NB在临床上按分期和病理分为低、中、高危三组，各组均有较为明确的治疗方案，按不同危险组的病情，采取有效治疗方法，放疗在不同危险组中的作用相差较大，不同分期放疗的作用不同。
放疗在不同危险组中的应用低危: INCC 1、2 期主要治疗手段是手术和化疗，长期生存率 90% 。文献报告，手术和化疗成功 治疗的病例，术后放疗未见功效。放疗仅用于复发病灶的挽救治疗以及肿瘤压迫脊髓或压迫呼吸器官 引起的呼吸衰竭。
4S 期 85% ～ 90% 患者不必治疗或很少治疗可 能有较好预后，可用放疗缓解症状，但需平衡治疗的 收益和晚期并发症的风险。肯定不用放疗作常规治疗，只用于病情进展、危及生命器官时，或肿瘤短时间明显增大而影响呼吸、消化系统梗阻，或化疗无效时用放疗，一般用 2Gy ～ 6Gy姑息性治疗，缓解症状。
中危: 即 3 期 NB，预后不好，放疗有一定好处。 若对化疗耐药，再行放疗也难以获益。过去认为 2B 期放疗可改进生存率，但最近研究认为，2B 期不需放疗。3 期患儿超过1 岁，有原癌基因 MYCN 扩增 或有不利的病理条件，需要给予放疗。这类病例即使采用综合治疗，无事件生存率( euent-free survial， EFS) 仅 50% ～ 60% 。按儿童肿瘤组 ( pediatric oncology group，POG) 分期的 C 期病例，1岁以上随机分组，术后化疗vs化疗 局部放疗24Gy～30Gy/16～20 次，入组62例，结果无病生存率( disease-free surivial，DFS) 31% vs 45% ，达到CＲ并DFS的中位生存期 ( median survival time，MST ) 35 个月。因此，3 期不利因素组，放疗改进高危组的 局部控制率。化疗后有残余病灶，放疗可改进生存 率。3 期淋巴结阳性的病例，放疗增加局部控制率。 最近文献报告，MYCN 扩增，放疗可改进治疗结果， 甚至赞成提高放疗剂量以增加疗效。儿童癌症组织 A3961 报告( Children’s Oncoloy Groupy，COG) ，中危 3 期有利预后组和婴儿 4 期病例，手术 化疗，残余病灶放疗，生存率在 90% 以上。
高危: 儿童NB，确诊时一半以上属高危病例，尽 管理论上认为高危预后不好，但1岁以上 NB 高危患儿仍有30% 生存 5 年以上。历史上曾试图用大剂量照射大体积的方法治疗进展期 NB，但均未收益。尽管大野放疗未能成功，但采用加强化疗后全身照射( total-body irradiation，TBI) 及自体骨髓移植( autologous bone marrow transplanatation，ABMT) ，使高危NB 疗效改进。儿童肿瘤协作组 ( children' s cancer group，CCG) 3891试验的报告EFS 20% ～40% 。TBI 实际上也是对原发及转移灶的局部放疗补充。尽管 TBI之后的复发，最常见的部位还是以 前的病灶区，但整体复发的危险性明显减少，包括原 发灶区域。目前标准治疗指南还是原发灶手术切除范围和转移部位进行放疗。日本报告4期 NB，1岁以上患儿，原发灶在加强化疗、手术和放疗后，5年EFS 39% 。CCG 321 P3 方案，1岁以上高危 3、4期病例，加强化疗4药方案，之后ABMT，4年PFS 40% 。尽管有TBI及残余病灶局部放疗，原发和受累部位的局部复发仍然超过 50% 。MSKCC( 纪念斯隆-凯特林癌中心) 报告4期NB，手术后局部高剂量放疗，局部控制率 84% 。该文献更新报告，99 例的原发灶局部失败率实际只有10.1% ，其中92例放疗时局部已无病灶证据，7 例原发灶有病灶，3 例为 复发。放疗用超分割方案，每次 1. 5 Gy，每日 2 次， 放疗靶区为化疗及手术前原发病灶体积及区域淋巴结范围。
NB 多中心试验很难组织，完全切除率较低，化 疗方案难以统一，放疗剂量及靶区认识和使用不一 致，因而无法比较局部控制率及生存率及复发率。 CCG 3891报告原发灶复发是主要的复发部位。全组539例，复发349例，31 例是孤立的局部区域复发，148 例同时出现局部和远位复发，150 例远位复发。5 年区域复发率持续化疗组为 51% ± 5% ， ABMT 组为 33% ± 7% ，持续化疗和ABMT两组扩增的病人，比较二组 MYCN 扩增病人的局部复发是 70% ± 10% vs 25% ± 15% 。说明有MYCN扩增的NB，放疗可减少局部区域复发。本组病例用外照射放疗( external beam radiation therapy，EBＲT) 10 Gy TBI 10 Gy，放疗组比持续化疗组的局部复发率低。 放疗的好处优于全身持续化疗。高危 NB，推荐原发 灶部位行 EBＲT 作为标准治疗。
中枢神经系统( central nervous system，CNS) 转移: 高危4期 NB 的 CNS 转移约 2% ～ 25% 。COG 报告，在 CCG 8331 和 3891 两个试验中，4 期 NB 648 例，确诊是首次评估转移部位，几乎没有 CNS 转移， 常见转移在骨髓、骨、淋巴结、肝。当第一次进展复发后评估时，CNS 转移很常见，＜ 1 岁为11% ，1岁以为3% 。＜1岁组常伴 MYCN 扩增及组织学不利因素，预后不好。超过 1岁的CNS 转移，几乎都有血行播散。法国 Gustave-Ｒoussy 研究所 4 期 NB， 确诊是很少有CNS转移，但 3 年后为 8% 有CNS 转移，15年后病情平稳。脑实质和脑膜转移分布相等，用加强化疗方案，CNS转移有可能增加。CNS放疗不能预防其转移，转移后放疗靶区仍不清楚， CNS 转移MST仅3～6个月，但手术 放疗可延长生存时间。
转移病灶姑息治疗: 大多数 NB 的转移灶会影响患儿的器官功能，如脊髓压迫、吞咽困难、疼痛等。骨和软组织转移，放疗可有效止痛。Duke 大学医院曾回顾研究报告，NB 和 40 个骨转移部位，放疗后疼痛缓解，CＲ PＲ 65% ; 软组织转移 CＲ PＲ 67%。
靶区: NB 放疗的靶区，由影像学检查结果确定。如有确实和可疑的淋巴结转移，放疗用广泛野，靶区包括原发灶和淋巴结引流区。如照射野必须包括椎体，应包括该脊椎椎体的全部宽度，避免发生严重的脊柱侧弯畸形。应在靶区内包括相邻淋巴结区，减少淋巴结区复发。Duke 大学报告，33 例 A-C 期，12例复发，1例 ( 5% ) 在放疗野内复发，7 例 ( 58% ) 在靶区之外复发( P = 0. 001) 。本组病例未对相对淋巴结区放疗，靶区外复发的 5 例是在相邻淋巴结区。淋巴结区复发的原因，可能是未行放疗的晚期并发症，也与未给予强力化疗有关。对椎旁哑铃形病灶，为中线部位原发肿瘤，靶区应包括脊柱内外( 髓内部分及椎体外部分)。
靶区 GTV为临床影像部位，GTV 2 cm 为 CTV，相邻淋巴结区为 GTV。
4S 期肝大伴有症状者，不需放疗全肝，选择照射部分肝，使肿瘤消退，症状缓解，注意保护其余正 常肝、肾。一般仅用 2 Gy ～ 6 Gy，分 2～4次治疗。
剂量: 按典型放射生物学分期，影响 NB 放射敏 感性最大的是分割方案，大多数哺乳动物的细胞生 存曲线 D0是 1. 3 和 1. 5 Gy，n 是 1. 5 ～ 10。NB 实验 室数据表明，属于放射敏感性细胞，但临床实际放疗反应相差悬殊，靶区内复发也不罕见。究其原因: 第 一，离体资料不能代替体内及临床实践; 第二，NB 的镜下及生化特性不同，这才是真实临床疗效的结 果依据。MYCN 扩增与分期及预后有关。MYCN 是 NB 具侵袭性的原因，NB 的基因改变可能才是放射 敏感性的真实基础，可能还有更多的未知数，高危 NB 放疗的剂量多以经验为主。现有的研究很难推 荐 NB 放疗的标准剂量，文献中除 1 期外对NB放疗剂量10 Gy ～ 45 Gy 不等，剂量大小主要根据年龄而 不是分期。本世纪，放疗剂量考虑分期，两个研究认为 20 Gy 已达到充分的局部控制。
CCG 3891 收治的NB，大多数病例有纵膈或腹腔内肿瘤。大部分原发肿瘤 10 Gy，亚组病人腹 腔外原发灶20Gy，36例腹腔外原发灶，6 例EBＲT20 Gy( 2 例选用 TBI) ，30例未用TBＲT，( 但 10 例 TBI) ，用与不用 EBＲT，2 组 5 年局部复发率 0% ± 0% vs 44% ±15% ( P = 0. 09)。结论: EBＲT 有剂量-反应关系，但还未了解原发灶的最佳剂量，可能20 Gy 对于全切除的瘤床已足够，但有残余病灶时，可能需要增加到较高剂量。从文献分析中得到结论，年长儿童 NB 局部控制需较高剂量，CCG 3891 试验认为，EBＲT TBI 联合作用，提高局部控制率。高危NB 放疗的基本指南，最小的剂量是21Gy，每次 1.8 Gy，每日 1 次，或每次 1.5 Gy，每日2次。靶区应为手术切除前的瘤床区，这个剂量对 肿瘤完全切除的病人足够，但对不全切除的病人，残余病灶补充较高的放疗剂量，可得到较好的疗效，提高局部控制率。Cologne 大学儿童医院报告，对不全切除且对化疗反应不好的 NB，EBＲT 剂量 36 Gy。 NB 97 试验报告，1 岁以上的 4 期 NB，有孤立的局部残留病灶，EBＲT 后 3 年 EFS 100% ，3 年 OS 100% ，对此，未做 EBＲT 组，3 年 EFS 20% ± 18% ( P ＜ 0.001) ，3 年OS 20% ± 18% ( P ＜ 0.001)。
许多文献报告认为，手术不全切除，又不能耐EBＲT，会有较高的局部复发率。如能耐受 EBＲT 残余灶剂量，会改进局部控制率。ANBL 0532 试验，原发肿瘤不全切除，原发肿瘤 EBＲT 21. 6 Gy( 诱导化疗后的肿瘤体积) ，术后残余病灶区补量 14. 4 Gy， 残余病灶区总剂量 36 Gy。缩野后的靶区内器官均能耐受 36 Gy 的总剂量。
骨和软组织转移的 NB 放疗分次方案，总剂量4 Gy ～32Gy，每天1次，每次剂量2Gy～ 8.5 Gy。Duke 大学的回顾分析，未能证实剂量-反应的关系。 这个总结认为总剂量太低，难以说明问题。对有疼痛的骨和软组织肉瘤，避免选择分次大剂量低的姑息方案。大部分 NB 4 期患儿死于本病，姑息治疗后有可能延长生存期至1年以上，充分控制症状才有可能延长生存期。分次依据于治疗靶体积，小的靶区体积可用单次16 Gy ～ 20 Gy，4 ～ 5 次，较大体积， 治疗单次 2 Gy ～ 3 Gy，总剂量20 Gy～30 Gy，疼痛治疗每次 6 Gy ～ 8 Gy，1 ～ 2 次。 4S 期姑息治疗，一般总量 2 Gy～6 Gy，分 2～4次。肝肿大消退可能缓慢，偶尔需重复治疗。2～ 3周后评估反应，如重复治疗，累积剂量到12Gy。
放疗技术最近 10 年，放疗技术飞速进展，临床常用普通 ( 常规放疗) ，三维适形放疗( 3D-CＲT) ，调强适形放 疗( IＲMT) ，影像指引放疗( IGＲT) ，立体定向放疗 ( SＲS) ，体部立体定向放疗( SBＲT) 以及立体定向影 像跟踪放疗( 射波刀，Cyberknife) ，体层立体定向放疗( Tomotherapy)等。
某些腹部-盆腔部位病灶，最简单的治疗技术是 平行相对两野的常规放疗，正常组织无法保护。多野，非共面等中心的 3D-CＲT，可对部分正常组织得以保护。IMＲT 和IGＲT是较高级放疗技术，采用多野、旋转拉弧、影像指引、多中心非共面、逆向设计治疗计划，达到靶区的设计剂量，得到保护周围正常组 织的作用。立体定向跟踪放疗等治疗，在国内尚不 普遍，国内大约 60%～70%的医院可以开展 IMＲT， 大约60%以上的患儿采用IMＲT 治疗。IMＲT治疗可提高肿瘤剂量，保护正常组织提高局部控制率生存率，降低并发症的作用。
患者治疗前先做 CT 扫描，得出影像，医生在 CT 图像上根据肿瘤轮廓及瘤床部位勾画治疗靶区位置，再作出射线行走路线及给予剂量的治疗计划图，用剂量-体积直方图( DVH) 计算出靶区受量及正常 组织不同体积的受量。如果数据满足治疗要求，治疗计划传输到治疗机上，治疗时会按指定的计划对病人实施治疗，为增加治疗的精确性，每次治疗前随机的CT会先做一次 CT 扫描，让患者病灶和治疗计划图像上的病灶吻合一致，才能开机治疗。这种治疗方法，保证治疗精确无误。尽管IMＲT保护正常 组织，但也会有部分射线射到正常组织，因此还需个体化处理，保证放疗剂量不超过正常组织耐量。
IMＲT 是目前 NB 放疗推荐的治疗方式，主要原因是减少瘤床附近重要器官( OAＲ) 的剂量。大部 分 NB 放疗剂量 Dt 21Gy～36 Gy，德国 2004 年曾主 张高危 NB 给到 40 Gy，制定治疗计划时，有可能超过肾耐受剂量。发生在中线 NB，有可能侵及一侧及两侧肾，更需小心。NB 化疗方案中常有顺铂，已知 为肾毒性药物，更需使放疗剂量降至最低，避免毒性重叠。Nazmy 报告NB用IMＲT，给予靶区较高适形剂量，较好保护肾，特别是中心位置的肿瘤，但缺点是会有较大体积的正常组织受到低剂量放疗。这些病人的远期毒副作用仍有待观察。也有文献认为发生在一侧的NB，放 疗 时 用 IMＲT 并 未见比常规 AP /PA 野( 前后平行对穿) 有好处。
术中放疗: 腹部巨大NB原发肿瘤，常侵及很多 限制剂量的正常组织器官，EBＲT 可能因这些正常 组织的耐受剂量有限而不能提高术后放疗剂量。胸及盆腔 NB，也有相似问题，长期毒副作用会严重影响儿童的生长发育，或影响化疗及 ABMT。
许多单位发表NB术中放疗 ( intraoperative radiation therapy，IOＲT) ，在高危 NB 原发肿瘤切除后，术中对瘤床区域进行一次性放疗。相邻正常组织可在直视下移至放疗野之外，可针对残余肿瘤给予较高剂量。文献报告可改进局部控制率和减少毒性。 UCSF( University of california San Francisco) 报告 28 例高危 NB 的 IOＲT，随访 19 ～ 200 个月，中位 45 个月。IOＲT 剂量 20 Gy，20 例全切除后 9 例复发，8例次全切除后 3 例复发。UCSF 最新报告 31 例高危 NB IOＲT，3 年局部控制率 85%，PFS47%，OS 60%，只有 1 例全切除后复发，7 例出现血压高和血管狭窄，其中2例死亡，还需分析并发症与综合治疗的关系。IOＲT避免 EBＲT，但对有淋巴结转移，或残余肿瘤病例，IOＲT 的作用还需更多病例和随访时间证明。
质子治疗: 质子具有明显物理学分布特性，肿瘤 靶区前后的剂量较低，对正常组织有很好的保护作用。质子射线放疗( PBT) 肯定优于光子治疗。Oshiro 等报告1组14例21个部位的高危 NB，其中11个病灶有肿瘤残余，3 例在 PBT 前用过IOＲT，3例光子 PBT。PBT的剂量19.8 ～45.5 Gy E，中位 30. 6 Gy E。 结果: 7 例无瘤生存，1例生存但疾病进展，6 例死于本病，未见治疗靶区内复发，3 年局部控制率 82%，无急性重度毒性作用，但有 1 例主动脉狭窄，29个椎体 无症状压缩骨折，1 例持续头发稀疏。
NB 放疗常使周围正常组织受到照射，引起儿童长期不同程度的放疗毒副作用。EBＲT 可能损伤 肾功能，降低对高剂量化疗和干细胞移植的耐受。 EBＲT 的急性反应取决于放疗野内正常组织种类和 数量，腹部放疗常因胃肠反应用止吐药，很有效。腹 部 EBＲT 很少有腹泻和腹痛。放疗范围内包括骨髓时，会引起血像下降，应密切监视。
EBＲT 长期毒副作用更需在随访时密切观察。 20 Gy 的剂量对骨的毒性不是很严重，且与骨发育类型有关。管状骨受到照射可能因损伤骨外形和骨密度引起骨缩短。身高的影响因素与年龄和放疗剂量相关。骨受10～20 Gy的剂量，可能影响到骨发 育期全部类型细胞，＞30 Gy 的剂量，引起继发的骨损伤。脊柱椎骨放疗应包括全椎骨体，减少脊柱侧
弯和骨骼肌异常。脊柱畸形常见为后凸或侧弯，在 NB 5 年生存者中，发病率25%～50% 。脊柱畸形的发病因素有: EBＲT 时的年龄、常压 X线放疗( 此时骨吸收剂量为 150% ) ，脊柱不对称放疗，肿瘤硬膜外播散，椎板切除术后。
正常器官组织的耐受剂量可作为 EBＲT 的治疗参考，放疗后5 年内出现 5% 的严重并发症剂量如下: 肺 17. 5 Gy，肾20 Gy，肝30 Gy，小肠40 Gy，卵巢10 Gy，睾丸2 Gy。儿童及用过化疗的病人，这一参考剂量可能还低。NB 常见颅骨、眶内转移，如需 EBＲT 可能引起 认知障碍和内分泌异常。晶体耐受 10 Gy，21 Gy 以下放疗很少有持久性脱发，但有部分儿童有头发稀疏。 MSKCC 报告进展期 NB 的长期生产者，63 例确诊时年 龄3 岁，中位随访 7. 6 年，全部病人均用手术及化疗， 89%用 EBＲT，62% 免疫治疗，56% ABMT，生存者中95%有晚期并发症，毛发缺失 62%，甲状腺功能减退 24%，女性卵巢功能衰竭 41%，骨骼肌异常 19%，肺异 常19%。化疗用过顺铂者多头发缺失，环磷酰胺化疗总剂量高的女性患者卵巢功能障碍发病率高，大多数并发症较轻微，但有4%危及生命。
最近发现 NB EBＲT 病人，可能出现主动脉生长 抑制和中等动脉综合征( Middle Arotic Syndrome) 。 CT 检查发现放疗前后病人的动脉直径明显狭窄，与正常儿童相比狭窄更加明显，但放疗病人之间没有明显差异，而且EBＲT与EBＲT IOＲT两组相比也 并无 差 异。腹 腔 EBＲT的31例中，7例 EBＲT ± IOＲT 出现血管并发症，包括高血压和中动脉综合 征，因肠系膜局部缺血引起死亡。因此，NB 患儿在 长期随访中应关注 CT 动脉灌注的变化，检查与发现动脉生长发育异常。
TBI 本身引起的长期毒副作用包括生长发育障 碍、慢性间质性肺病、白内障、神经认知障碍、慢性肾 功能不全、牙齿发育紊乱及内分泌紊乱。TBI 分次放疗，大部分病人有身高降低和内分泌紊乱，最多见青春期明显延迟，较少病人有器官毒性。
EBＲT TBI 二者同时使用，有可能继发恶性肿 瘤的危险增加，但未发现明显相关性。实际高危 NB 病灶复发死亡率远超过继发肿瘤的死亡率，这一关系还需长期随访观察。
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