秦始皇也非常信任赵高。举个例子，有一次，赵高惹了官司，秦始皇把他交给蒙毅处置，蒙毅判他死刑。结果，一向执法苛刻的秦始皇竟然“珍惜人才”，赦免了他。
秦始皇三十八年七月，秦始皇出巡，行至沙丘，忽然死亡，这是一个令赵高终生难忘的日子。一场阴谋迅速展开。从前在蒙毅面前的忍气吞声，如今成为赵高奋斗的动力;从前烂熟于心的帝国律条，如今成了赵高夺权的技术保障。他有条不紊，率先提出封锁皇帝去世的消息，这一做法得到胡亥和李斯的赞同。秦始皇的遗体在臭鲍鱼的陪伴下继续向首都进发。
接下来，赵高开始真正的行动。第一步，说服胡亥;第二步，说服李斯。大逆不道的“篡位”行为，被赵高堂而皇之地说成了正义之举。而堂堂一国之相、荀子的得意门生李斯，为了自己的富贵，竟然被赵高说服了。
至此，沙丘之谋，赵高取得了绝对的胜利。扶苏自*，蒙氏兄弟也被诛*。胡亥称帝，是为秦二世。赵高官封郎中令，成为胡亥最亲信的决策者。
昏庸无知的胡亥一味寻欢作乐，把朝野大事交给赵高代理。随着权力的扩大，赵高的野心也不断地膨胀。他不再满足于只做一名郎中令，而将眼光转向了一人之下、万人之上的丞相之位。因此，除掉李斯在他的心目中显得日益迫切了。经过一系列精心策划，李斯被腰斩。
李斯死后，赵高名正言顺地当上了丞相，在很大程度上控制了朝政，但是还没达到王莽和武则天那样直接废帝的地步。如果他要发动政变，*掉秦二世，必定遭到忠于秦朝的大臣们的殊死抵抗，所以他决定设法将秦二世引出皇宫。
