经十余年努力，上海交通大学医学院附属新华医院团队在国际上命名了一种新疾病——白内障-秃发-口腔黏膜病-银屑病样综合征（CAOP syndrome）。
近期，国际著名学术期刊EMBO Molecular Medicine在线发表新华医院姚志荣教授团队这一成果。该研究历时10余年，发现了该病的致病基因MBTPS1，而且发现一种参与线粒体代谢的新分子S1P，通过线粒体电子转移黄素蛋白（ETF）调控线粒体代谢。这一研究肇始于一名命运坎坷的小男孩。
发现疑难病例，成立研究小组
10余年前，姚志荣教授接诊了一名11岁小患者，全身无毛，还长满了有些扎手的小刺，口唇猩红色由于过度肿胀而外翻，身上还有很多大块污褐色银屑病样的皮疹，甲沟肿胀，更棘手的是，孩子在4岁时就接受了白内障摘除术，畏光、流泪，视力极差。
出生以来，这个小男孩的父母带着他不是在求医的过程中，就是在求医的路上。
姚志荣教授接诊后，进行了初步排摸：以往诊断的肠病性肢端皮炎被很快排除了，毛囊鱼鳞病-畏光-秃发综合征、秃发性棘状毛囊角化症、先天性粘膜发育不良……各类少见的罕见的也都一一排除，他认为，“应该是一个此前不被认识的疾病”。
新华医院皮肤科以诊断疑难罕见皮肤病闻名，特别是遗传性皮肤病，擅长分子遗传学研究的李明教授、倪成医生、程茹虹医生针对该病人成立了专门的研究小组。
锁定致病基因，明确发病机制
2012年，通过全外显子测序，新华团队初步锁定可能的致病基因MBTPS1/S1P，为复合杂合突变，呈常染色体隐性遗传模式，结合临床特点，高度可疑。
但是，单个病例进行遗传学研究，没有验证病例，难度可想而知。要得到国际公认，唯一的办法是深入解析其发病机制。
陈付英博士、王晓晓博士、潘超兰博士等，一个个加入，复旦大学从事生物化学的张思教授也加入研究团队。首先，建立动物模型，通过建立Mbtps1-cKO小鼠模型和mbtps1-MO斑马鱼模型，均观察到该敲除或沉默该基因可以出现类似皮肤损害，并观察到线粒体数量、形态和结构异常，也与该患者高度类似。
随后，研究团队通过分子生物学实验证实，S1P在线粒体高中表达，提示S1P可作为线粒体蛋白调控线粒体功能。然而，以往从未见S1P在参与线粒体功能作用的文献报道。
进一步分子生物学实验发现，S1P在线粒体中和电子转移黄素蛋白ETFA/ETFB形成三聚体，进而促进ETFA/ETFB黄素化并维持其稳定性；而MBTPS1基因突变后，影响其与ETFA/ETFB形成三聚体，影响ETFA/ETFB黄素化，减弱其稳定性，减弱线粒体呼吸，降低脂肪酸β氧化能力，转移线粒体代谢由氧化磷酸化为糖酵解。
临床验证有效，国际共享合作
明确发病机制后，研究团队通过查阅文献发现，用黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的前体核黄素进行治疗，可以增加ETF的稳定性，从而部分或完全恢复蛋白质功能。受此启发，研究团队先在体外证实，S1P功能缺陷的MBTPS1-KO HaCaT细胞，添加核黄素的确可显著恢复ETFA/ETFB的稳定性，改善线粒体代谢功能，患者服用核黄素后也改善了炎症性病变。
至此，经十余年努力，这个研究团队将这一新疾病正式命名为白内障-秃发-口腔黏膜病-银屑病样综合征（CAOP syndrome）。
正在此时，大洋彼岸传来喜讯，美国UCSF的Anne M. Slavotinek教授和她的同事也发现一名西班牙裔类似患者，在同一基因MBTPS1中发现有复合杂合突变。更有意思的是，其中一个突变与上海新华医院的患者完全一致，她们正苦于找不到合适的验证病例让研究陷入停滞，“因此，她们也非常乐意把病例共享给我们，这也更加验证了我们前期研究的准确性！”
新华皮肤科长期致力于疑难重症遗传性皮肤病的基因诊断、产前基因诊断、新的致病基因和分子机制研究、以及临床干预。该研究的完成既是国际国内同行共同努力的结果，也标志着新华皮肤科无论是临床诊疗水平还是基础研究都达到一个新的高度。
陈付英、倪成、王晓晓、程茹虹、潘超兰为该文共同第一作者，上海新华医院皮肤科姚志荣教授和李明教授、复旦大学基础医学院张思教授为该论文的共同通讯作者。该研究还得到了上海交通大学基础医学院程金科教授、上海市免疫研究所苏冰教授、苏州大学基础医学院秦樾教授的指导，得到美国费城儿童医院郭一然博士、复旦大学基础医学院陈舌教授的协助。
作者：唐闻佳
编辑：唐闻佳
