弗朗兹-乌尔里希·哈特尔（左） 、亚瑟·霍里奇（右）
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因在蛋白质折叠的分子机制上的贡献，马克斯·普朗克生化研究所主任、德国生物化学家弗朗兹-乌尔里希·哈特尔（Franz-Ulrich Hartl，1957-）与耶鲁大学医学院的美国生物学家亚瑟·霍里奇（Arthur L. Horwich，1951-）几乎已经拿下了除诺奖外所有的生物化学及相关学科的国际大奖。
2011年，即屠呦呦获得拉斯克奖（The Lasker Awards）临床医学奖的同一年，哈特尔和霍里奇也获得了拉斯克基础医学奖。2020年，哈特尔和霍里奇又摘取另一诺奖风向标——美国生命科学突破奖，是诺奖预测名单上的常客。
蛋白质的折叠机制是重要的生物学问题。《知识分子》特别推出“诺奖值得”系列专栏，向读者介绍那些重要的科学发现及其背后的故事。
Talent hits a target no one else can hit; genius hits a target no one else can see.
人才及凡人所不能及，天才及凡人所不能见。—— 叔本华
撰文 | 王宗安（芝加哥大学计算化学博士）
责编 | 刘楚
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哈特尔的两大爱好弗朗兹-乌尔里希·哈特尔出生于1957年的西德工业城市埃森（Essen），四岁时随父母搬迁到黑森林（Black Forest）北部的一个小镇。在林野间，捉蛙捕螈，蹚溪筑坝，哈特尔度过了美好的童年。自五岁，哈特尔开始学习乐谱，先后学会了木笛、长笛和钢琴，音乐成为了他保持终身的两大爱好之一。另一个爱好嘛，是生物学！确切地说，哈特尔对生物学的兴趣是捕捉、收集昆虫，制作标本，用显微镜观察。“引他入坑” 的是他的爷爷，一位业余显微镜大拿。进入高中后，哈特尔找到了新的爱好：生物化学。[1]
19岁，哈特尔进入海德堡大学（Heidelberg University）医学院学医。在完成必要医学训练的同时，哈特尔在生物化学系进修博士学位。期间，他发现肝细胞的一类细胞器过氧化物酶体（peroxisome），可以被甲状腺激素代谢激活并诱发大量增殖 [2]。
1985年，哈特尔的博士论文被送给慕尼黑大学的著名细胞生物学家瓦尔特·诺佩特（Walter Neupert，1939 - 2019）[3]评审。诺佩特很赏识这篇论文，邀请哈特尔来自己的实验室做博后研究—— 这成为了哈特尔人生至关重要的转折。
对哈特尔而言，这个转折有双重意义。一方面，导师诺佩特在1986年将他派往希腊参加分子生物学暑期学习，令他结识了未来的生活爱侣和科学良助玛纳吉特（Manajit）；另一方面，在诺佩特实验组研究线粒体吸收（import）新合成蛋白，催生了其分子伴侣的工作。
哈特尔与夫人玛纳吉特于2020年领取生命科学突破奖 | 照片版权：Miikka Skaffari
蛋白质折叠的安芬森法则我们先谈谈蛋白质在细胞内怎么折叠。
1972年的诺贝尔化学奖得主克里斯蒂安·伯默尔·安芬森（Christian Boehmer Anfinsen, 1916 – 1995）曾这样猜想：小的水溶性蛋白质在生理环境条件下的天然结构仅取决于其氨基酸序列 [4]。这被称为安芬森法则（Anfinsen’s dogma），也被称为蛋白质折叠的热力学猜想（thermodynamic hypothesis）。
安芬森法则是今日蛋白质结构的计算预测的基石，说是公设也可以，是不容置疑的、需要提前承认的法则——在此公设框架下进行计算预测。
安芬森本人是基于对核糖核酸酶（ribonuclease A）的研究做出上述假说的。他观察到，令纯化的有生理活性的酶变性以至于其多肽长链打开（unfold），之后通过稀释溶液降低变性剂浓度，已经去折叠的蛋白会自发地重新获得酶活性。这表明，酶自发地、正确地折叠回去了，即，酶的氨基酸序列足以特异性地决定其三维结构以及酶活功能。
更明白地说，酶的折叠不需要其它蛋白质的协助，也无需输入额外的能量（如ATP）。
如此简洁、明白、优美的物理理解在当时并不容易被接受，甚至可谓石破天惊。多年后本文的另一位主人公——亚瑟·霍里奇回忆 [5]，“安芬森得诺奖时，自己与实验室的组员连着讨论了好多天，简直让人惊呆了，安芬森真胆大包天啊，怎么会期待让变了性的蛋白再折叠回去、恢复功能？”
当然安芬森法则所描述的折叠发生于所谓 in vitro（体外）实验条件下。在细胞内的蛋白质折叠，即 in vivo（体内），即使基本法则不变，情况也复杂得多得多。
大家可以想象：一个接一个的氨基酸在蛋白质的制造工厂 —— 核糖体内被缀链到一起，生成一个新的蛋白；这个新蛋白，犹如一段挤出来的牙膏，离开核糖体，进入细胞质（cytosol）。这个还没有折叠的蛋白质长链上的一些氨基酸残基又油又黏，另一些则又润又滑。油腻的残基倾向于聚合而包埋到蛋白质内部，水润的残基倾向于暴露朝外，与外部水溶液接触。
现在问题来了：细胞内非常拥挤，充满了各种折叠的、半折叠的、未折叠、甚至错误折叠的蛋白质分子，如何能保证自己的折叠不受旁边分子的干扰呢？
发现折叠酶自60年代安芬森提出蛋白质折叠的热力学假说，近30年间，基石般的法则左右了整个生物学界对待蛋白质折叠问题的态度。哈特尔回忆 [5]，“细胞生物学家就是对蛋白质折叠不感兴趣，这是研究试管里蛋白质自发反应的生物物理学家和生物化学家的领域。”
直到80年代末，两位年轻人的科研轨迹相互交叉。
年龄稍大的霍里奇结束儿医住院医师训练后回到耶鲁大学，加入了医学院院长里昂·罗森博格（Leon Emanuel Rosenberg，1933-）的课题组。仍然对蛋白折叠心心念念的霍里奇希望能挑一个儿科病，结合当时已有的DNA*技术，从分子生物学角度阐明它的致病机理。他瞄上的是一种罕见的X染色体遗传病：鸟胺酸氨甲酰基转移酶（ornithine transcarboxylase deficiency，OTC）缺乏症。OTC是一种线粒体酶。遗传有这种致命疾病的新生儿不能正常代谢尿素，血氨增高。
霍里奇研究发现 OTC 在细胞溶胶内合成，然而必须要进入线粒体，才能发挥功能。利用酵母作为载体筛查人体酶的基因突变，他发现一种特殊的酵母突变体能够将OCT运输入线粒体，但是OTC却没有酶活。那么这时可能有两种情况：（1）OTC其实没有真正进入线粒体；（2）OTC进入了线粒体，但没有正确折叠，因而无法发挥催化功能。
话分两头。此时大西洋的另一边，哈特尔刚刚开始研究蛋白质在细胞内的输运，特别是蛋白质如何进入线粒体。在研究过程中，哈特尔认识到，蛋白质必须先打开，进入线粒体之后再重新折叠功能状态。—— 这可不巧了嘛，霍里奇和哈特尔的研究互补了！
