04 月 04 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，关注：肿瘤出芽，抗肿瘤免疫，大肠癌肝转移，直肠神经内分泌瘤，肠肝轴，lncRNA，m6A甲基化，PTEN突变，人工智能
结肠癌肿瘤出芽与其预后相关
Annals of Oncology——[32.976]
① 对1048例III期结肠癌患者进行post-hoc研究，根据患者病理组织切片的肿瘤出芽（Bd）数0~4，5~9，≥10芽（0.785mm2区域）分别划分为Bd1、Bd2和Bd3，三者分别占比39%、28%和33%；② 相比Bd1，Bd2和Bd3与血管和神经周围侵犯增加有关；③ Bd1与Bd2-3相比，3年无病生存率（DFS）和5年总生存率（OS）均更高，分别为79.4%：67.2%和89.2%：80.8%；④ 结合pTN分期和免疫评分（Immunoscore），Bd可提供更多与临床预后相关的信息和指导治疗。
【主编评语】
肿瘤出芽（Bd）是存在于肿瘤浸润前缘、散在的呈未分化形态的单个肿瘤细胞或4个细胞构成的小灶状肿瘤细胞群。肿瘤出芽代表了一个具有浸润和转移潜力的侵袭性肿瘤进展的动态过程，近期发表于Annals of Oncology的一项研究表明，相比低级别的Bd1，Bd2和Bd3类别均与III期结肠癌患者接受以奥沙利铂为基础的标准辅助化疗的5年总生存率（OS）和3年无病生存率（DFS）较差密切相关。Bd显示了其对DFS和OS的独立预后价值。（@临床营养陈彬林）
【原文信息】
Tumor budding is an independent prognostic factor in stage III colon cancer patients: A post-hoc analysis of the IDEA-France phase III trial (PRODIGE-GERCOR)
2022-03-16, doi: 10.1016/j.annonc.2022.03.002
Cell子刊：大肠癌免疫治疗的潜在新靶点
Immunity——[31.745]
① CRC小鼠中，髓系特异性敲除钙调磷酸酶和NFAT，可激活抗肿瘤CD8 T细胞反应，抑制肿瘤生长；② 机制上，髓系细胞（主要是PMN-MDSC）感应肠道菌群信号，经钙调磷酸酶-NFAT信号轴上调IL-6，IL-6作用于肿瘤细胞，激活STAT3以促进B7H3和B7H4表达，导致CD8 T细胞抑制；③ 靶向该通路可激活保护性CD8 T细胞反应，抑制原发和转移性CRC生长；④ CRC患者中，大部分原发瘤和转移瘤表达B7H3和B7H4，其高表达与CD8 T细胞浸润减少和生存率降低相关。
【主编评语】
基于PD-1、PD-L1和CTLA-4的免疫检查点阻断治疗对微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）患者无效，可能与这些分子在这类癌症中表达水平较低有关。找到MSS-CRC中抑制抗肿瘤免疫的其他分子机制，可为其免疫治疗提供新靶点。Immunity发表的这项最新研究通过小鼠实验和患者样本分析，揭示了依赖于菌群信号的髓系细胞、CRC细胞和T细胞之间的相互作用，这种互作会抑制抗肿瘤免疫。肿瘤细胞表达的B7H3和B7H4在抑制抗肿瘤T细胞反应中有关键作用，或能作为MSS-CRC的免疫治疗新靶点。（@mildbreeze）
【原文信息】
Microbiota-dependent activation of the myeloid calcineurin-NFAT pathway inhibits B7H3- and B7H4-dependent anti-tumor immunity in colorectal cancer
2022-03-31, doi: 10.1016/j.immuni.2022.03.008
国内团队：一文读懂结直肠癌肝转移（综述）
Signal Transduction and Targeted Therapy——[18.187]
① 内外环境相互作用共同引发并促进CRLM，免疫细胞、细胞因子、趋化因子、外泌体等在肿瘤微环境起关键作用；② HGF/cMe、PRL3、Notch、TGF-β等信号通路参与CRLM；③ 肿瘤干细胞促进肿瘤生长和远处转移定殖，循环肿瘤细胞、能量代谢等也促进肝转移；④ 手术切除是首选，不能手术可全身化疗的基础上可选择消融治疗，化疗建议FOLFOX、FOLFIRI等方案；⑤ 根据多分子机制开发针对抗血管生成、免疫检查点、内皮素、CDK8等的靶向药是未来治疗热点。
【主编评语】
结直肠癌肝转移（CRLM）是结直肠癌患者的主要死亡原因之一。中南大学湘雅二医院的文宇、熊力团队与国外研究者合作在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表的一篇综述文章，总结了CRLM的分子机制、病理生理学、诊断方式及治疗手段，并讨论了近期在肿瘤微环境及新型靶向治疗方面的相关研究进展。（@aluba）
【原文信息】
Colorectal liver metastasis: molecular mechanism and interventional therapy
2022-03-03, doi: 10.1038/s41392-022-00922-2
肠-肝轴：宿主-菌群互作影响肝癌发生（综述）
Trends in Cancer——[14.226]
① 人类是由大型宿主细胞和相当多的共生微生物（微生物群）组成的有机体，这些微生物分布在所有上皮屏障表面，但在下消化道中尤为丰富；② 微生物组成和微生物代谢物影响肠-肝轴上的组织细胞；③ 肝脏生理的改变，如非酒精性脂肪肝疾病和病毒感染，改变了微生物群，并可能创造肝癌发生的易感条件；④ 肠道菌群和肿瘤内的细菌通过调节肿瘤细胞、间质细胞和炎症/免疫细胞的基因转录程序，促进或抑制肿瘤进展，从而影响肿瘤微环境。
【主编评语】
肿瘤微环境具有表现型和功能性的异质性，而这种异质性受宿主菌群效应影响。这些宿主菌群可以适应环境动荡，进而影响宿主-菌群互作。在肠-肝轴中，菌群及其代谢物可以直接或间接调控肝脏基因表达，或可破坏肠肝轴平衡，促进肝癌发生。（@Bingbing）
【原文信息】
The gut–liver axis: host microbiota interactions shape hepatocarcinogenesis
2022-03-21, doi: 10.1016/j.trecan.2022.02.009
龚伟 黄思霖 陈烨：直肠神经内分泌肿瘤患者肠道菌群和代谢特征
Theranostics——[11.556]
① 纳入18名直肠神经内分泌瘤（RNET）患者和40名健康人，RNET患者肠道内多种上呼吸道来源的共生菌显著减少，物种间关联性减弱；② RNET患者肠道中存在营养缺失状态，其能量代谢，维生素合成和转运功能下降；③ RNET患者肠道代谢物结构显著改变，脂质和类脂分子异常累积，且肠道菌群与代谢物间存在紧密的互作；④ 基于3种物种和9种代谢物构建随机森林模型，在包含15名RNET患者和19名健康人的队列中验证，可较准确鉴别出RNET患者（AUC=0.74）。
【主编评语】
直肠神经内分泌肿瘤（RNET）是指来自于神经内分泌细胞的一类肿瘤，其流行率在过去几十年里大幅增加。目前，只有少数研究集中于此类肿瘤的表观遗传变化。因此，仍需要更全面、更精细的研究揭示其发病机制，以改善RNET患者的治疗和诊断。近日，来自南方医科大学的龚伟、黄思霖、陈烨及其团队在Theranostics发表研究，他们假设患者肠道菌群和代谢物的变化会影响RNET的发展，进一步探究发现RNET患者肠道菌群出现失调现象，代谢物结构发生明显改变，多种上呼吸道来源的共生菌缺失，脂质分子异常累积，菌群间的关联性减弱。总之，该研究发现患者肠道内紊乱的微生态结构可能有助于该肿瘤的致癌过程，为未来基于肠道菌群的诊断和治疗提供了新思路。（@九卿臣）
【原文信息】
Faecal microbiome and metabolic signatures in rectal neuroendocrine tumors
2022-01-31, doi: 10.7150/thno.66464
国内团队：lncRNA MIR100HG或介导结直肠癌的耐药性和EMT
Molecular Cancer——[27.401]
① 结直肠癌（CRC）中，非编码RNA宿主基因MIR100HG的表达与EMT的标志物高度相关，是正向调控因子；② MIR100HG能维持西妥昔单抗耐药性，促进CRC细胞的侵袭和转移；③ hnRNPA2B1在MIR100HG存在下识别TCF7L2 mRNA的m6A位点，维持其稳定性，TCF7L2是Wnt/β-连环蛋白信号的主要转录辅激活因子；④ TCF7L2激活MIR100HG转录，形成正反馈环路；⑤ 发生局部或远处转移或西妥昔单抗耐药性相关的疾病进展的CRC患者中，MIR100HG/hnRNPA2B1/TCF7L2表达增加。
【主编评语】
之前的研究显示miR-100和miR-125b嵌入非编码RNA宿主基因MIR100HG的第三个内含子中，导致结直肠癌患者对西妥昔单抗（一种抗表皮生长因子受体EGFR的单克隆抗体）产生耐药性。第四军医大学的卢瑗瑗、赵晓迪和樊代明与国外团队合作在Molecular Cancer发表文章，发现MIR100HG与hnRNPA2B1相互作用，通过调控TCF7L2 mRNA的稳定性调控Wnt信号的转录活性，介导结直肠癌的EMT。揭示出MIR100HG/hnhnRNPA2B1/TCF7L2在结直肠癌EMT的重要作用。（@章台柳）
【原文信息】
Interaction of lncRNA MIR100HG with hnRNPA2B1 facilitates mA-dependent stabilization of TCF7L2 mRNA and colorectal cancer progression
2022-03-12, doi: 10.1186/s12943-022-01555-3
浙大医学院Cell子刊：蛋白自乳酸化修饰驱动的RNA m6A修饰，促进肠癌免疫抑制
Molecular Cell——[17.97]
① 甲基转移酶METTL3在肿瘤浸润髓系细胞（TIM）中表达上调，且与结肠癌患者的不良预后有关；② 髓系缺失METTL3的小鼠肿瘤生长受到明显抑制，且肿瘤微环境（TME）的免疫功能增强；③ TIM中Jak1的mRNA上m6A修饰增加，使得m6A阅读器YTHDF1介导的翻译效率增强；④ TME积累的乳酸通过组蛋白H3K18乳酸化修饰促进TIM中METTL3的转录；⑤ METTL3的锌指结构域中也发生乳酸化修饰，增强METTL3结合靶RNA能力并催化后者的m6A修饰。
【主编评语】
肿瘤微环境（TME）是一个复杂的系统，其中包含大量肿瘤浸润性髓系细胞(TIM)以及多种细胞因子和活性代谢物，在肿瘤细胞的免疫逃避中产生决定性影响。m6A是RNA中最常见的表观遗传学修饰，参与调控多种细胞功能。一些靶向m6A修饰的小分子抑制剂具有抗肿瘤活性，但TIM免疫抑制性与m6A修饰间的联系尚不十分清楚。来自浙江大学医学院的王青青、来利华和丁克峰等人合作在Molecular Cell上发表一项研究，从“代谢-表观-转录”层面，揭示TME持续积累的乳酸如何促进METTL3表达和功能，继而以m6A修饰方式增强JAK1-STAT3枢纽信号活化，结果可能为靶向髓系细胞的肿瘤免疫治疗策略提供新的启示。（@EADGBE）
【原文信息】
Lactylation-driven METTL3-mediated RNA mA modification promotes immunosuppression of tumor-infiltrating myeloid cells
2022-03-22, doi: 10.1016/j.molcel.2022.02.033
Nature子刊：超3.4万患者数据，深入剖析结直肠癌的PTEN突变谱
Nature Communications——[14.919]
① 对34129名结直肠癌患者的肿瘤样本进行测序，鉴定出3434个PTEN突变，包括2966个非同义突变或缺失；② 微卫星稳定 低肿瘤突变负荷（TMB）患者的PTEN突变频率最低，微卫星不稳定 高TMB患者的PTEN突变频率更高，微卫星稳定 高TMB患者的PTEN突变频率最高；③ PTEN突变谱（包括突变类型、突变热点）受到微卫星稳定性、肿瘤突变负荷、肿瘤部位、性别及年龄的影响；④ 不同类型的PTEN突变与KRAS、APC、TP53、PI3KCA等基因的突变具有不同的共现模式。
【主编评语】
PTEN表达或活性的缺失可激活PI3KCA，增加胞内PIP3水平，诱导AKT及其它促癌信号通路。Nature Communications上发表的一项最新研究，对超过3.4万名结直肠癌患者的肿瘤样本进行测序分析，发现PTEN突变频率、突变类型及突变热点与微卫星稳定性、肿瘤突变负荷、肿瘤部位、性别及年龄等相关，且不同类型的PTEN突变与其它结直肠癌相关基因突变有着不同的共现模式。（@aluba）
【原文信息】
Comprehensive characterization of PTEN mutational profile in a series of 34,129 colorectal cancers
2022-03-25, doi: 10.1038/s41467-022-29227-2
人工智能可降低结直肠腺瘤的漏检率
Gastroenterology——[22.682]
① 纳入230名接受2次结肠镜检查的受试者，其中116名利用AI辅助；② AI组的腺瘤漏检率（AMR）为15.5%，显著低于对照组的32.4%；③ 对于小于5mm的腺瘤及非息肉样病变，以及对于近端结肠及远端结肠，AI组的AMR均显著低于对照组（15.9% vs. 35.8%，16.8% vs. 45.8%；18.3% vs. 32.5%，10.8% vs. 32.1%）；④ 在第二次结肠镜检查中，AI组检测到的腺瘤数量显著低于对照组（0.33 vs. 0.70）；⑤ AI组的假阴性率显著低于对照组（6.8% vs. 29.6%）。
【主编评语】
Gastroenterology上发表的一项随机对照试验结果，在230名接受结肠镜检查的受试者中发现，人工智能（AI）辅助可显著降低结直肠腺瘤的漏检率，并显著降低假阴性率。（@aluba）
【原文信息】
Impact of Artificial Intelligence on Miss Rate of Colorectal Neoplasia
2022-03-15, doi: 10.1053/j.gastro.2022.03.007
感谢本期日报的创作者：临床营养陈彬林，种一颗西柠檬，Akkk，DMG-Quasimodo，九卿臣，章台柳，乃禾，aluba
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