景泰八年（1457年）正月，朱祁镇通过“夺门之变”重登皇帝宝座，朱见深也因此咸鱼翻身再次成为皇太子。此后来巴结朱见深的人络绎不绝，无论是金银珠宝，还是绝世佳丽都唾手可得，但朱见深对万贞儿的感情却更加坚定了。
天顺八年（1464年）明英宗朱祁镇驾崩，朱见深以皇太子身份继承皇位。朱见深想立万贞儿为皇后，但他的母亲周太后坚决不同意。最后经过一番妥协，朱见深答应娶羽林前卫指挥使吴俊之女吴氏为妻，并册封为皇后。周太后则同意朱见深册封万贞儿为贵妃。这一年，朱见深17岁，万贞儿34岁。
朱见深对万贞儿极为宠爱，万贞儿也恃宠而骄，不将后宫中的任何一个人放在眼里。宫里人都知道皇帝与贵妃当年同甘共苦的经历，因此没人敢惹万贵妃。然而，吴皇后认为自己才是中宫之主，万贵妃傲慢的态度让她非常恼火，于是吴皇后便以万贵妃表现无礼为由对她动用杖刑。结果当朱见深得知此事后极为震怒，于是他随便找了个理由就废掉了吴氏的皇后之位，将她打入冷宫。之后，朱见深又册封另一个妃子王氏为皇后。王皇后知道万贵妃惹不起，于是对她处处忍让，自此万贵妃就成了后宫的实际女主人。
成化二年（1466年），万贵妃生下皇长子，宪宗大喜，立即进她为皇贵妃，并许诺立其子为太子。然而天不遂人愿，皇长子不到一岁就夭折了。
痛失爱子对万贵妃来说打击自然非常巨大，因为除了个人感情上的痛苦外，这还意味着她与最高权力再次擦肩而过。为了确保自己在后宫中的地位，万贵妃开始用非常恶毒的手段迫害其他妃嫔。在此后很长一段时间里，后宫妃嫔只要有人*，万贵妃就派心腹太监前去处理，迫使*的妃嫔流产。
成化十一年（1475年）的某一天，朱见深对着镜子感叹自己正在变老，却仍无子嗣。此时他身边一个叫张敏的太监跪下对朱见深说道：“皇上有子。”原来朱见深早年曾临幸了一个纪氏宫女，对皇帝来说这种事情很常见，因此早就忘得一干二净。然而这次临幸却意外使纪氏*，并生下了一个儿子。当时几个知情人都知道万贵妃的手段，于是将纪氏和男孩都偷偷养在无人问津的冷宫里。直到朱见深知道自己有儿子的时候，这名男孩已经5岁了。朱见深给男孩取名叫朱祐樘，他便是后来的明孝宗。
此事发生后，朱见深清楚了万贞儿的手段，对她开始有所防备，但在感情上依然无法割舍。万贞儿想要成为皇后和皇太后的梦想彻底破灭，于是便开始放飞自我，不断胡作非为。她联合自己的兄弟贪赃枉法，进行权钱交易。还怂恿朱见深将没收的土地归入皇庄而不归户部，通俗的说就是让皇帝将本该归属国家的钱装入自己腰包供私人挥霍。明朝后期国家财政吃紧，很大一部分原因就是皇庄占用了太多土地。此外，万贞儿还提拔了明朝历史上臭名昭著的太监汪直，后者因建立特务机构西厂而闻名于世。总而言之，在万贞儿的影响下，成化朝的风纪不断恶化，明朝后来诸多弊政的开端，都是从这一时期延续下来的，《明史》中对此评价是“妇寺之祸固可畏哉”。
