漫画中的三毛形象、性格特征鲜明，吸引了人们的关注。1948年，上海昆仑影业公司认为这个鲜明的形象不能只局限于纸张这个二维空间了，他应该在三维空间里为更多人所熟悉、所喜爱。于是，他们决定将《三毛流浪记》搬上了荧幕。编导委员会经过讨论、研究，大家认为这部影片应该搞成喜剧形式，尽可能与漫画风格相接近。当时，由著名的剧作家阳翰笙先生来担任将漫画改编成电影剧本的任务。但是，由于反对国民党统治斗争形势的需要，身为中共地下党员的他没来得及完成剧本，就不得不撤离上海。其后，剧本由陈白尘先生续写，但陈白尘中途也因暴露身份被迫离开上海，剧本最后由李天济先生定稿。
剧本完成后，昆仑影业公司进行了紧张的拍摄。
当时，正值国共内战进入激烈的最后阶段。国民党为维护它已经日薄西山的统治，更强化了对文化领域的独裁控制，严厉禁止揭露社会阴暗的各种电影体裁搬上银幕。《三毛流浪记》无情地鞭挞了旧社会人间的冷酷、残忍、欺诈和不平，颂扬了在极度凄苦无依的困境中，依然意志坚强、乐观、善良、机敏、幽默的“三毛精神”。这是对国民党黑暗统治的无情批判，已失去民心的国民党十分害怕他的公映。
从1948年10月开拍，影片在紧张筹拍之时，由于尖锐地触及了社会现实，摄制时遭到国民党反动派的种种阻挠、恐吓，遇到很大困难。制片人韦布收到一封恐吓信：“三毛再搞下去，当心脑袋！”然而，国民党反动势力赤裸裸的恫吓并没有阻止电影公司的拍摄步伐。看到国民党那无力的恐吓的丑陋一幕，为揭露国民党统治阶级的腐朽、没落，剧组人员更加坚守了拍摄该片的决心。
剧组为防止国民党反动派的破坏，将拍摄好的部分拷贝藏了起来。直到1949年5月，上海解放，影片得以继续拍摄，1949年8月拍摄完成。
在中国电影100年的历史中，《三毛流浪记》创造了一个“空前”，那是“众星捧月”--众多明星演员为一个孩子跑龙套，这成了这部电影的一个重要特色。拍摄时，数十个当时中国电影界的一线明星甘当配。在影片中，有一场“豪门大家宴”的戏份，布置富丽，场面豪华，其实那并不是实景，而是中电二厂摄影棚里搭的布景。这场豪门盛宴威力不凡。当时上海滩影视界有头有脸的人物集体光临。而且全部是以跑龙套的身份来的，分文不取。大家对“三毛”的热爱和支持可见一斑。
当时，担任军管会艺术处处长的夏衍提议，将《三毛流浪记》加一个三毛迎解放的结局，在庆祝全国解放的时刻作为献礼片上映。最后，《三毛流浪记》于1949年12月正式公映，引起极大轰动。
“头上三根毛谁见谁都笑，你要问他叫啥名字大家都知道。三毛三毛，年龄说不清是大还是小，三毛三毛，个子可能也不会再长高，挨打挨骂眼泪知多少，爱谁恨谁心里见分晓外，心里见分晓”。“ 三毛” 身上，体现着历史的深沉与无奈，也带来了深刻的启示。“三毛”的故事，伴随着一代又一代青少年的成长，他的善良、正义、坚强，成为了青少年们的榜样。
