（报告出品方/作者：中银证券）
一、免疫系统及疫苗工作原理免疫系统概览
人体免疫系统是一个以功能作为定义的系统，而非由器官作为定义的系统。免疫系统可分为固有性和获得性免疫。
一般情况下，抵御外源性入侵物质的第一道防线是固有性免疫。固有免疫中又可分为外部防御和内 部防御。外部防御的典型是皮肤以及黏膜，是人体整套防御系统的排头兵。若外部防御被突破，内部防御将筑起第二道防线，其中包括吞噬细胞、抗微生物蛋白质、自然*手细胞（NK cell）等。
若固有免疫无法成功防御入侵，获得性免疫则会启动。由于获得性免疫具有特异性，因此针对特定入侵物质的防御效果较为明显。常见的获得性免疫可分为体液免疫和细胞免疫。目前，几乎所有疫苗的最终目的都是激活此处所提到的获得性免疫。
总体而言，获得性免疫的激发来源于对抗原的识别。当某一病原体首次入侵时时，由于没有现成的 特异化 B 细胞和 T 细胞，获得性免疫的应答时间较长。原始 B 细胞和 T 细胞需要时间分化形成特异 性免疫细胞。在完成首次*灭后，部分特异化的 B 细胞和 T 细胞会留存于体内成为记忆 B 细胞、记 忆 T 细胞。若未来再次遭遇相同抗原入侵，无需原始 B/T 细胞重新分化，记忆 B 细胞和 T 细胞将自我 扩增、激活，迅速启动免疫应答。
疫苗一般性原理
目前绝大部分疫苗的逻辑是通过递送抗原，使人体自发形成特异性免疫反应。相较于直接注射抗体或特异性 T 细胞，人体自发形成的免疫具有更好的持续性，同时免疫原性更低。同时，抗体和 T 细胞本身具有半衰期，免疫有效时间短。人体不能直接复制注射进入的抗体或 T 细胞，所以无法在遭遇抗原时快速扩增，免疫反应较弱。
直接递送抗体或 T 细胞的做法不适用于预防领域，但在部分治疗领域能够发挥作用。目前关注度较 高的抗体药便是将人为制造或编辑的抗体导入人体内，直接由注入的抗体对特定细胞进行*伤或抑 制。CAR-T 疗法则是直接递送经过人为编辑的 T 细胞进入体内，由这部分改装过 的 CAR-T 细胞直接*伤目标细胞。
疫苗通过递送抗原激发人体特异性免疫反应。但与自然界中病原体入侵形成免疫记忆不同，疫苗往 往只递送无毒无害的某一抗原片段进入人体。抗原本身是无害的，可视作一种标识，供免疫细胞进行识别。因此，疫苗本身并不带有毒性。
mRNA 疫苗
mRNA 疫苗治疗原理：“巧”用自身细胞加强特异性免疫
DNA 本身无法直接对人体 产生影响，各类蛋白质才是能够左右表象的物质。mRNA 是 DNA 转化为蛋白质的中间体。mRNA 类似于说明书，能够指导自身细胞生产出特定的蛋白，但是 mRNA 的改变不会被分裂产生的新细胞继承，也不会遗传至下一代个体中。蛋白则是最终生产得到的工具，对生物个体的各项指标直接产生作用。 这一条转录转译链被称为生物学“中心法则”。mRNA 疫苗利用了两步表达的机理，使疫苗在不改变 DNA 序列的同时，为人体免疫系统的激活提供更准确的抗原蛋白以及更持久的抗原体内留存时间， 使被激活的特异性免疫更精准，同时免疫效果得到巩固。
mRNA 疫苗中的 mRNA 片段编码新冠病毒表面的某些蛋白或受体。疫苗递送人工编辑后的 mRNA 进入人体细胞，在体内“借用”人体自身细胞转译 mRNA 为蛋白质。此类 mRNA 在经过转译后会表达成为病毒所具有的某种抗原蛋白。虽然产生的抗原是由自身细胞制造，但由于其氨基酸序列具有外源性，APC 中的 TLR 并不识别此段序列，因此仍旧会激发 B 细胞和 T 细胞针对此抗原蛋白的特异性免疫反应，并建立免疫记忆。
LNP 递送系统：递送疫苗有效物质进入预定轨道的运载火箭
mRNA 疫苗要发挥作用，必须先将编辑好的 mRNA 转递进细胞质中。mRNA 作为大分子，在不破坏细胞膜的前提下，进出细胞只能以内含体通过胞吞作用。为保证 mRNA 在转译前保持完整性，mRNA 需要在内含体与溶酶体结合前打破内含体包膜并逃离。逃离内含体进入细胞质后，mRNA 便会在细胞质内游动，直至到达核糖体并在此转译为肽链，最终折叠成为蛋白质。
对于 mRNA 疫苗和药物，递送系统有两大职责：一是有效包裹和保护 mRNA 在到达靶点前维持稳定， 二是帮助 mRNA 有效成分进入细胞，三是在 mRNA 到达溶酶体前将其释放进入细胞质中。
LNP 是目前最具潜力的递送载体之一。LNP是脂质微粒的总称，其中又包括脂质胶团、脂质体等。LNP 与细胞膜的组成成分相似，均由脂质分子构成。脂质分子的两条长尾通常呈平行状态，脂质形成的双分子层稳定。在进入细胞质酸性环境后， 部分脂质的头部质子化，呈现阳离子形态，与其他阴性离子态的脂质分子相吸引，尾部张开。原本双分子层的形式被破坏，形成头部聚集在一起的环状。之前包裹在内的 mRNA 便可逃逸出内含体， 进入细胞质等待转译。为了提高载体对包裹成分的保护能力，通过在载体外部连接 PEG 可以进一步增强载体的稳定性。
