然而这样一个不善军事的文臣，最终却死于沙场。
章武元年七月，刘备亲率蜀汉军队数万人，对吴国发动了大规模的战争。为了防范曹魏乘机袭击，刘备派镇北将军黄权驻扎在长江北岸，马良被派到武陵活动，争取当地部族首领沙摩柯起兵协同蜀汉大军作战。
章武二年正月，蜀汉吴班、陈式的水军进入夷陵地区，屯兵长江两岸。二月，刘备亲率主力从秭归进抵猇亭，建立了大本营。正月到六月，两军一直处于相持阶段。最后陆逊看到蜀军垂头丧气，认为反攻时机已到。切断蜀军退路后，刘备乘夜突围逃遁，黄权向西的归路被吴军截断，黄权又耻于向吴军投降，不得已于八月率众北进，向曹魏投降。同月，马良由南方往西北撤退时被吴将步骘截击而死。
夷陵之战的惨败，是蜀汉继关羽失荆州后的又一次实力大损。
其实这么一看，马良死得还是挺可惜的，毕竟他确实不会打仗，他在这场战争里需要做的工作就是联络五溪蛮夷，对其招安，加入刘备的军队中，协助对吴作战而且他确实也做到了。然而由于刘备指挥战略的错误，造成了这样一个无法挽回的局面。
回顾其生平，马良优越的外交能力和内政能力对蜀国的建立还是起到了很大的作用的，因而他也被列入了武侯祠的文臣廊中，其塑像在其中排行第十一。
在策略游戏《卧龙吟》中，马良就是蜀国专属的强力计策系紫将！
其技能“天寒地冻”能攻击横排敌将并降低其25士气，对方士气越高伤害越高，有概率冻结横排敌方1回合，并使自身恢复一定士气。
