建安二十三年(218)，先主率领众将进军汉中。另派将军吴兰、雷铜等进入武都，他们都被曹军歼灭。先主进兵阳平关，与夏侯渊、张郃等相持对抗。建安二十四年(219)春，先主自阳平关南下渡过沔水，沿着山势逐渐推进，在定军山、兴势山扎营。夏侯渊率军前来争夺要地。先主令黄忠依山势居高击鼓呐喊发起冲击，将夏侯渊军打得大败，并斩*夏侯渊曹操委任的益州刺史赵..等。曹操亲自从长安率领大队人马南征。先主预测说：“虽说曹操亲自前来，也无力挽回战局，我们一定能够占领汉中。”待曹操到来，先主集结军队固守险地，始终不与曹军正面交锋，曹军累月攻打未能获胜，开小差的军卒却日益增多。到夏天，曹操果然撤军北还，于是先主占有汉中。先主派刘封、孟达、李平等前往上庸攻打申耽。是年秋，群臣拥立先主为汉中王，上表献帝说：“平西将军都亭侯臣马超、左将军长史兼镇军将军臣许靖、营司马臣庞羲、议曹从事中郎军议中郎将臣射援、军师将军臣诸葛亮、荡寇将军汉寿亭侯臣关羽、征虏将军新亭侯臣张飞、征西将军臣黄忠、镇远将军臣赖恭、扬武将军臣法正、兴业将军臣李严等一百二十人上奏如次：古代唐尧圣明至极而朝中有四凶横行，周成王仁贤之主而诸侯有四国作祸，高后临朝听政而诸吕窃取权柄，汉昭帝年幼登基则上官桀阴谋反叛，他们都凭借世代之恩宠，借机篡夺国家权力，穷凶极恶，社稷倾危。非得大舜、周公、朱虚侯刘章、博陆侯霍光，则不能对这些元凶或流放或讨伐拘拿，安定国家的动乱。
如今陛下以伟人之身之德君临天下，却值国家困顿危亡之秋。前有董卓发难，荡覆京都地区;继有曹操起祸，窃取国家权柄。他们*害、鸩毒皇后、太子，播乱天下，祸害百姓，毁坏财物。长期使陛下劳碌风尘忧愁困顿，困居于穷困的县城之内。汉家宗庙无人祭祀，天下臣民不得皇恩，奸贼欺君篡政意在抢夺皇权。左将军兼司隶校尉豫、荆、益三州州牧宜城亭侯刘备，承受朝廷爵禄，志在尽力汉室，为国难而献身。窥破曹贼谋篡先兆，勃然奋起，与车骑将军董承共谋诛*曹氏，稳定国家、安宁京都。不料董承行事不够慎密，使曹操性命苟全继续作恶天下。为臣们常常担心汉室祸患之起，大则如阎乐*害秦二世，小则如王莽废弃孺子婴，日夜担忧不安、战兢屏息。过去《虞书》有言，要厚待自己亲族，周朝以夏、商二代为鉴，分封建立同姓诸侯国，《诗经》阐扬其中义理，历时久远悠长。汉朝初建，实行分封，皇室皆受尊位，王子封地立国，故而能够挫败诸吕的叛乱，使太宗建立的大业立定基础。为臣们认为刘备乃皇室后裔、汉家重臣，心在国家，志在平乱。自其在汉中击败曹操后，天下英雄豪杰纷纷蚁附影随。然而他爵位不高，未赐九锡，不能以此镇卫社稷，立下万世功德。为臣们奉诏在外，朝廷的命令和礼节都被阻隔。以前河西太守梁统等值汉室中兴时，因山河隔阻，而几位郡守的地位和权力相当，彼此不能统率，于是众人共推窦融为元帅，终于建立功业，平息隗嚣叛乱。当前国家危难，比陇、蜀割据时期严重得多。曹操外则并吞天下，内则残害群臣，朝廷有内乱之危，而朝中并未结成抗御曹氏的阵线，实在令人寒心。为臣们擅自根据我朝典章，加封刘备为汉中王，授官大司马，督统六军，召结同盟，扫灭叛贼，以汉中、巴、蜀、广汉、犍为等郡所辖建立封国，按照汉初诸侯王的先例设官置府。这种因时变通之举，只图现时利于国家，专权行事应为可行。
等待将来功业告成，为臣们将退而承担假托诏命之罪，虽死亦无怨恨。”于是在沔阳设立坛场，军民排队相列，百官依秩陪位，奏章宣读完毕，即进献王冠给先主。先主上表汉献帝说：“臣下以备位充数之才，承担上将的重任，督统三军，奉旨于外，却未能扫除贼寇，匡扶朝廷，长期让陛下神圣教化处于衰微，天下动荡不安，对此为臣常怀忧心，辗转难眠，痛心疾首。往者董卓肇启祸乱，继之而后，乱臣贼子猖獗横行，残害天下。全凭陛下崇高的德行神威，人应神助，或忠勇志士奋起讨贼，或上天降祸惩罚顽凶，乱臣贼子一扫精光，有如冰消雪化。惟独曹操，一直未被除掉，篡夺国家权柄，肆意扰乱天下。过去臣下曾与车骑将军董承策划讨伐曹操，因机密泄露，董承被害，臣下奔亡无立足之处，忠义之心难以实现，反倒让曹操穷凶极恶，*皇后、毒皇子。臣下虽召集结盟，一心想着奋力匡扶社稷，终因秉性懦弱缺乏雄威，以至多年不得成功。常常担心自己早逝，而辜负国家的恩望，梦中长叹息，昼夜不得安。现在属僚们认为从前《虞书》有言厚待亲族，用众多贤明之士来辅佐治理，自五帝对此义理修改以来，历传不衰。周朝借鉴夏、商的经验，分封姬姓诸侯国，后来也确实得到了晋、郑两同姓诸侯国辅佐之福。
汉高祖创立汉朝，尊崇王室子弟，封立诸侯九国，最终赖此诛灭诸吕，保稳社稷。现在曹操厌恨直臣、仇视忠良，其追随之徒众多，包藏祸心，篡权窃国已暴露无遗。有鉴于宗室衰微，皇族中无人处于权要，现在属僚们参照古制，以权宜之计，上表尊臣为大司马汉中王。臣下退而思之，受国家厚恩，负一方重任，出力而未得实效，而自己现在所得的过了头，不宜再空居高位而招致更多的非议。但属僚们以大义迫臣称王。为臣退而考虑到贼寇不灭，国难不已，朝廷将倾，国家将亡，这些都成为臣下忧虑自责但求以死报国的负担。如果因时通变，以此能安靖朝纲，即使赴汤蹈火，臣下也在所不辞，又岂敢过分考虑不逾越常规而无所作为，致使将来后悔。暂且顺从众议，拜受印玺，以抬高朝廷声威。抬头想到爵号，位高而宠厚，低头思虑报国，忧深而任重，心中惶惶，气息吁吁，如身临万丈深渊。为臣将尽力尽忠于朝廷，努力奖劝六军将士，督率天下忠义志士，顺应天时，扫灭逆贼，安宁社稷，以报陛下恩德的万分之一。谨拜上奏章，借驿使交还原来授予的左将军、宜城亭侯印绶。”于是先主退往成都以其为治所。提拔魏延为都督，镇守汉中。此时关羽进击曹将曹仁，并在樊城生擒于禁。不久孙权袭*关羽，夺还荆州。
建安二十五年(220)，曹丕称帝，尊号魏文帝，改年号为黄初。有传闻说汉献帝被害，于是先主身着丧服讣告全蜀为献帝发丧，并追谥他“孝愍皇帝”。此后各地纷纷报告祥瑞现象，天天月月都有此类消息。原议郎阳泉侯刘豹、青衣侯向举、偏将军张裔、黄权、大司马属殷纯、益州别驾从事赵絋、治中从事杨洪、从事祭酒何宗、议曹从事杜琼、劝学从事张爽、尹默、谯周等上奏道：“臣听说《河图》、《洛书》，五经谶、纬，经孔子阐释甚验而流传后世。臣听说圣明的君王若在天时之前行事，天命也不会违逆他的意愿，若在天时之后行事，则是顺承天命与神灵相洽。希望大王能应天时顺民心，赶紧登临皇位以安定天下。”太傅许靖、安汉将军糜竺、军师将军诸葛亮、太常赖恭、光禄勋黄柱、少府王谋等上奏说：“曹丕篡位弑君，毁灭汉室，窃夺国家政权，胁迫忠良之士，残忍无道，人怒天怨，民心思念刘氏重有天下。现在国家无主，全国人心惶惶，无所仰瞻。臣民上书者前后计八百之多，纷纷报告描述祥瑞的征象，图、谶亦应验甚明。如今上天降下吉兆，儒士英才纷纷进献《河图》、《洛书》的秘密及孔子阐释的图谶真义，应验的征兆全都出现。 大王是孝景皇帝之子中山靖王的后裔，嫡系庶出百代相传，天地降福，姿容伟岸高大，神明英武，仁深德重，礼贤下士，故而赢得天下归心。考究《灵图》，阐发谶、纬，神明显示的名号昭然若揭。理应马上登临皇位，继承高祖、世祖创下的伟业，续传宗庙位秩，对天下百姓则是幸事。为臣等谨与博士许慈、议郎孟光，拟定登基礼仪，选择吉日良辰，为您奉上尊号。”于是先主在成都武担山南即位登基。祭告天地的表文为：“建安二十六年(221)四月初六，皇帝刘备恭谨奉献黑牛祭品，告示天地神灵：汉朝得到天下，万代相传不绝。昔日王莽篡位，光武皇帝勃然震怒将其诛灭，使汉家社稷重得安定。
现在曹操倚仗武力行凶天下，戮*皇后太子，罪恶滔天，天理难容。曹操之子曹丕，继承其父凶残悖逆，窃篡皇位。群臣将士认为汉家社稷堕废，应由刘备加以修复，承嗣高祖、世祖大业，替天行道。刘备自知德行浅陋，惧怯难当大任。征询国民及藩属部落首领，都认为‘天命不能不应，祖宗基业不可长期废置，天下不能一日无主’。全国仰慕刘备一人。刘备岂敢违抗天命，且担心汉阼中断无继，故慎选吉日，与百官登坛祭告，领受皇帝印玺。现举行祭天地之礼，以登基之事告示神灵，望神赐福于汉朝，使天下永远安定!”
章武元年(221)夏四月，大赦天下，更改年号。任命诸葛亮为丞相，许靖为司徒。设置百官，创建宗庙，合祭汉高祖以下列祖列宗。五月，立吴夫人为皇后，儿子刘禅为皇太子。六月，封儿子刘永为鲁王、刘理为梁王。车骑将军张飞被手下部将所*。当初，先主对孙权袭*关羽一事十分愤恨，准备东征，秋天七月，亲自率领各路军马征伐东吴。孙权派遣使者致信请和，先主盛怒拒不答允，吴将陆议、李异、刘阿等驻军巫县、秭归一带，蜀将吴班、冯习自巫县击败李异等人，进军秭归，武陵郡五溪蛮部落派使者前来请求出兵。章武二年(222)春正月，先主率军返还秭归，将军吴班、陈式领水军驻扎夷陵，沿长江东西两岸安营扎寨。二月，先主自秭归率领众将进军五溪，翻山越岭，至夷道犭虎亭扎下营寨，从亻艮山开通至武陵的山路，先主派侍中马良安抚五溪蛮各部，各部相继响应先主。镇北将军黄权督率江北各军，在夷陵道与吴军交战。夏六月，秭归十余里外出现黄气，宽有几十丈。此后十几天，陆议在犭虎亭大败先主军队，将军冯习、张南等人阵亡。先主从犭虎亭退还秭归，收拢战斗中打散的士卒，丢弃船舰，由陆路撤回鱼复县，改鱼复县为永安县。吴国派遣将军李异、刘阿等尾追先主部队，吴军进驻南山。秋八月，先主撤兵退还巫县。司徒许靖去世。冬十月，下诏命丞相诸葛亮在成都营修冬、夏二祭祭坛。孙权听说先主驻屯在白帝城，颇为恐惧，派遣使者求和。先主许和，派太中大夫宗玮前去议和完成使命。冬十二月，汉嘉郡太守黄元打听到先主病重，抗命发兵拒守。
