屯堡人，1371年，明太祖朱元璋封傅友德为征西大将军，率领30万大军自南京抵达今贵州安顺地区，成为大规模进入贵州腹地的第一批汉人，这便是屯堡人。
明朝洪武十五年 (1382年)，朱元璋设置贵州都指挥使司，命平涼侯費聚、汝南侯梅思祖署理司事。
而到了永乐年间，朱棣有了在贵州建省的打算，其实当时关于是否要在贵州建省，很多大臣是有不同意见的，何文渊、夏瑄等官员认为只要在贵州设置都司卫所，保持一定的军事控制即可，不需要建立行政机构。
但绝大多数人是认识到了贵州的重要地位的，郭子章在《黔记》中如此描述贵州的重要地位：＂贵州四面皆夷，中路一线，实滇南出入口户也。黔之役，专为滇设，无黔则无滇＂
而且当时明朝是有在贵州建省的资本的 ，在南征过程中，贵州有了大量卫所和屯田兵，朝廷能直接控制的地区已经形成了一条线状的区域，以此为核心，朝廷能向南北辐射自身影响力。
明朝在贵州建省根本不是考虑经济问题，而是为了巩固边疆，明代学者郭子章在《黔记》中表示：＂（贵州）从古不入版图，我朝因云南而从此借一线之路，以通往来＂。
永乐十一年（１４１３年），思州宣慰使田琛与思南宣慰使田宗鼎因争夺朱砂矿井的利，宿怨爆发，兵戎相向，这给了朱棣直接控制贵州一个绝好的机会，平定事件后，当年二月，明朝在思州、思南改土归流，建立八府及贵州宣慰司，并在安顺、镇宁、永宁三州的基础上建立了贵州布政使司，治贵州宣慰司城。
这是大明王朝“两京十三省”中的最后一个，也是贵州建省开始。
此后，明朝逐渐强化了贵州的行政班子，永乐十八年（１４２０）建立了贵州等处提刑按察司，自此，省级领导班子“三司”全部具备，此外，下级的府，县等建制也渐渐展开。
要说明的是，贵州虽然建省了，但当地地处边远，经济文化落后的面貌还没有改变，明朝十三个省级行政区划中，贵州是经济最落后的一个。
御史宋兴祖曾说：＂贵州虽名一省，实不如江南一大县，山林之路不得方轨，沟渠之流不能容船，民居其一苗居其九，一线之外四顾皆夷，即平居无事，商贾稀阔＂
贵州说是一个省，但朝廷能直接管理的土地，人口，财富甚至不到江南一个县，而且朝廷能管的地方还是有限的，绝大多数地方仍然是朝廷鞭长莫及的地区，尤其是西部，土司制度仍然牢牢存在。
苗疆长城，中国南方的唯一的长城，北起湘西古丈县的喜鹊营（一说旦武营），南到贵州铜仁的亭子关，这就是明政府防止不受管理的苗民暴动所设立的，说明当时从湘西一直往西，大部分少数民族仍不受控制
当然，总体来说，明王朝在西南的实力还是越来越强，通过改土归流，贵州越来越多的地方被朝廷直控（主要还是在中、东部），当然，这些改土归流绝大多数情况下不是和平的，而是血腥的镇压。
一直到清代雍正年间实行大规模改土归流，再到乾隆初年平定了古州苗乱，贵州全省才基本被纳入版图。
明朝在贵州建省是中国边疆史的一件大事，对后世影响非常深远，首先贵州成了单独一省，其军政大事进入中央王朝的视野之中，加速了贵州的“内地化”，并极大促进了当时的发展，明朝之前，＂贵州之地，自唐宋来通于中国者，不过什之一、二，元人始起而疆理之，然大抵同于羁廉异域，未能革其草昧之习也。＂——《读史方舆纪要》，明朝之后，贵州逐渐内地化，为后来的清代，民国以及共和国掌握西南地区开了一个好头。
