次年，曹操以为父报仇之名攻打徐州，徐州牧陶谦势单力薄、难以抵御，于是派人四处求援。最后仅刘备和田楷率军前来。在成功救援徐州之后，陶谦划拨了四千丹杨兵给刘备，请他替自己驻守小沛，以与徐州形成掎角之势，互为攻守。而当陶谦病逝之前，上表请立刘备接替徐州牧，并在陈登、糜竺等士人集团的支持下，坐领了徐州。从利益角度考虑，不论是孔融还是陶谦，都与刘备关联不大。然而在刘备心中，舍己救人、匡扶大义才是安身立命之本。他虽未去考虑太多利益收获，却在两度救人之后均获得了不菲的回报。
屡战屡败却备受尊崇接替陶谦坐拥徐州的刘备，后来在与袁术的对峙中遭到了吕布的偷袭。后来虽几经周折，刘备却最终为吕布所败，并被驱逐出徐州，不得已而投奔了曹操。身处朝堂之时，刘备被卷入了以董承为首的帝党密谋之中，共受汉帝刘协衣带诏。后刘备趁拦截袁术之际出走，并袭*曹操任命的徐州刺史车胄，重新坐镇徐州。公元200年，衣带诏事发之后，曹操率军亲征刘备，刘备再次战败并逃亡青州，获得时任青州刺史袁谭（田楷被袁谭击败后逃往幽州，青州被袁谭占据）率军前往迎接，后袁绍听闻之后更远行二百余里，亲自将刘备迎入邺城。
后来在曹、袁争斗的过程中，刘备受袁绍委托领兵接应汝南黄巾刘辟，被曹仁击败。随后刘备再度进兵汝南，联合黄巾龚都等人以抗衡曹操。当曹操派蔡阳前来讨伐之时，刘备终于赢得一次胜利，斩*蔡阳。闻讯之后，曹操亲率大军征讨，刘备再度战败并逃往荆州。荆州牧刘表得知之后，亲自出城到郊外迎接，并以上宾之礼对待，让刘备屯兵新野。由此可见，虽然刘备在遭遇曹操之时屡战屡败，其声望却日益高涨。能被四世三公的袁绍袁谭父子敬重，被雄踞荆襄九郡的八俊刘表亲迎之人，必定名望甚浓，贤名远播。
携民逃亡，治军严谨当初在坐镇徐州和袁术作战之时，刘备曾被吕布袭击了后方，落得全军断粮的绝境。这在乱世之中，换做他人很可能会就食于野，进而发生士兵劫掠百姓的情形。然而刘备却不顾士卒哗变和溃散的风险，吃着饿死的同伴的尸体展开了一场无比疯狂的死亡强行军。“吏士大小自相啖食，穷饿侵逼”，即便如此，刘备军队依旧生死相随，不曾叛离。
而到了公元208年，曹操南征、刘表病逝之际，刘备曾携带百姓们展开了百里大逃亡，在败当阳、走夏口之后，几乎命悬一线。所幸关羽及时赶到，化解了危局。或许有人会说，东汉末年，乱世争雄比拼的就是人口，刘备或许是在裹挟百姓逃跑呢。然而如若放在当时的社会场景之下，曹操“坑*男女数万口於泗水，水为不流”“攻取虑、睢陵、夏丘诸县，皆屠之；鸡犬亦尽，墟邑无复行人”，曹军南征在荆州百姓的眼里，那就是屠城的魔王出动，此时有刘备愿意派遣军队护送，焉有不跑之道理。
义薄云天，知人待士凭借对庞统、法正、马超等人的倚重，刘备最终成功入主益州，并随后在魏延、黄忠、法正的协助下拿下了汉中。与此同时，刘备将荆州五郡交由关羽独当一面，由此可见刘备知人善任的品性。而当关羽北伐曹操，发动襄樊之战时，遭遇孙权背盟而遇害后。刘备明知不妥却还是决定东征孙权，以为关羽复仇，“先主忿孙权之袭关羽,将东征”。当时曹丕已经篡汉称帝，在一旁虎视眈眈，刘备伐吴存在被夹击的巨大风险。然而刘备在朝臣谏言的情况下，还是率军主动进攻，如此霸气与疯狂，又岂是常任可以企及的。夷陵之战，刘备虽败犹荣。
在孙权背盟，吕蒙白衣渡江偷袭荆州之时，驻守江陵的南郡太守糜芳居然献城投降，致使关羽进退维谷，最终败走麦城，穷途末路。然而当糜芳的兄长糜竺自缚向刘备请罪之时，刘备却以弟弟做的事情和哥哥无关为由亲自为他解绑，此后对待糜竺也一如既往。而夷陵战败之后，负责防守江北的黄权因后路被孙吴切断而无法与刘备会和。最终不愿投降孙权的他转身往北投靠了曹魏。曹丕得知之后非常高兴，十分重用黄权，并曾询问过刘备会否迁怒于他留在蜀地的家人。听到曹丕的疑问，黄权十分肯定的表示刘备不会那么做。蜀汉方面在得知黄权投降曹魏的消息之后，刘备果真如同黄权料想的那样，不仅没有追究黄权亲属的责任，反而将黄权投降的责任揽到自己身上。黄权留在蜀汉的儿子黄崇后来还入了尚书台，并随诸葛瞻战死绵竹，为国捐躯了。
白帝托孤夷陵溃败之后，刘备退居白帝城。公元223年，病危之中的刘备托孤于诸葛亮、李严。“先主疾病，严与诸葛亮并受遗诏辅少主；以严为中都护，统内外军事，留镇永安”，在刘备的安排下，李严被安排到永安，朝中事务全权交由诸葛亮一人担当。正是在这场托孤中，刘备对刘禅说出了“汝父德薄，勿效之”，并告诉儿子“勿以恶小而为之，勿以善小而不为。惟贤惟德，能服於人”的名言。
