就在前不久，两只刚出生的小鼠突然成名网络——不是因为它们太可爱了，而是因为它们是世界上首例由两只雄性产生的哺乳动物幼崽。
不了解的人大概会问：这有啥稀奇的？同性繁殖在动物界不也很常见嘛！小强（蟑螂）不是没有雄性也能繁殖？一些两栖动物和鱼类还能自由切换爹妈角色呢……
确实，很多动物都有同性繁殖的现象，但对于哺乳动物而言，这还真不是个简单事儿——迄今为止，没有任何哺乳动物能在自然情况下实现同性间繁殖后代。
而早在上世纪七八十年代，就有科学家偏偏不信这个邪，他们一定要看看把两个哺乳动物精子或两个卵子合在一起会发生点啥——结果这些同性胚胎头几天好像还在正常发育，但是发育到一定程度，就会出现一道迷之结界，使它们纷纷“胎死腹中”。
这样的现象让科学家们大为不解，也深感兴奋！为啥哺乳动物就这么特殊？嗯，我们一定要搞清楚……
印记基因：阻止同性生育的分子壁障
一位来自南斯拉夫的科学家达沃尔·索特（Davor Solter），在1988年首次找到了这个问题的答案，也因此荣获了今年的盖尔德纳国际奖。他发现，是一种叫做“印记基因”的存在，为哺乳动物同性生育架设了高高的壁垒。
那么，哺乳动物为什么要有这样的“壁垒”呢？还不是因为娃难带嘛……
其他动物生了娃（蛋）大多不是拍拍屁股走了就是雌雄一起抚养孩子，但哺乳动物的幼崽就麻烦多了——胚胎时期怀在肚子里要吸收营养，出生了还要继续靠吃奶来吸收营养，关键是，这些营养全部由雌性一方承包，雄性在这个过程中却大多仅需要贡献一点精子。这种巨大的育儿投入上的差异促使哺乳动物的两性采取了截然不同的繁殖策略。
对于雌性来说，生养大胖小子无疑会大量损耗自身精力，所以它们采取了“留得青山在，不怕生二胎”的策略——对卵子当中的基因动一系列的手脚，增强那些能够阻滞胚胎发育的基因，同时抑制那些能够促进胚胎发育的基因，尽力让孩子发育得相对瘦弱一些。
然而对于雄性来说，孩子长得壮壮的以后才能挨得起饿扛得了揍，对于是否好生养似乎不是特别关心。所以雄性也会对精子当中的基因做一系列相反的手脚，拼命去促进胚胎发育。
于是，一边是雌性希望幼崽变弱变小变萌，另一边是雄性希望幼崽变大变壮变强……经过一亿多年这样的两性斗争，哺乳动物卵子和精子中的基因都被矫枉过正到了非常极端的地步，这反而让精子和卵子的两套染色体谁也离不开谁了——因为一旦这个平衡被打破，无论偏向雌雄哪方都会导致胚胎发育严重失调，这就是那道同性发育结界的本质（诚可谓是相爱相*）。
这些在哺乳动物雌雄双方博弈中被动过手脚的基因，就像是双方分别在自己配子基因组中打上的“性别印记”，因此被称为“印记基因”[1]。
孤雌生殖：逆天改命辉夜姬
不过，索特老爷子仅仅是发现了“印记基因”，并没有彻底弄清楚这些“印记”是怎么打上去的，也不知道如何能解开哺乳动物同性繁殖的“封印”。
于是，接下来的问题又吸引了一大群科学家前仆后继一一其中特别值得一提的是东京农业大学的友广川野（Tomohiro Kono）教授。
友广川野早年曾长期研究克隆技术，并逐渐对胚胎发育过程中印记基因的变化产生了兴趣。友广发现，两性给基因打上“印记”其实是一个跨越整个性成熟过程的漫长工作。
那么反推过来，动物刚刚出生的时候，就必定有大量的印记基因还没来得及打上“性别印记”，而这时候动物体内尚未发育成熟的卵子其实正处在一个非常接近“性别中性”的状态[2]。
由此，友广有了一个大胆的想法——如果利用这种“性别中性”的卵子，是不是就能实现哺乳动物的“孤雌生殖”了呢？
不过事实证明，哺乳动物的发育还是比较复杂，不是说“性别中性”了就能随意结合。经过大量的摸索，友广设计出了一套“雄性化”小鼠卵子的方法。
如何“雄性化”呢？
首先，友广培育出了一种经过基因改造的母鼠，它们被人为删除了一个最强力的雌性印记基因和一些基因元件，使之转而表达一个强力的雄性印记基因。
他从这种“雄性化”鼠的幼鼠卵巢里取出不成熟的、还没打上太多“性别印记”的卵子A，然后用一个去掉核的正常小鼠卵子B将其“催熟”，于是，一枚表达类似雄性印记基因的卵子就诞生了。
2004年，他将这些“雄性化”卵子AB和普通的卵子C相融合，终于得到了人类历史上第一只“孤雌生殖”产生的小鼠[3]。
这只创造历史的小鼠被命名为“辉夜姬”。辉夜姬是日本小说《竹取物语》中一位诞生在竹子里的公主，恰如友广的小鼠一样，没有生物学意义上的父亲。
史上第一只孤雌小鼠“辉夜姬”以及它生的孩子。图片来源：参考资料3
之后，友广又不断改进他的方案，最终在2007年用一套删除两个印记基因的方案将“孤雌小鼠”的存活率提高到了15%左右[4]。
孤雌小鼠从此不是稀罕货。图片来源：参考文献[4]
这些“孤雌小鼠”虽然在理论上大大拓展了人类对于印记基因的理解，但是“雄性化”卵子需要异常繁琐的实验操作——既要制作基因改造的母鼠，又要从初生幼鼠那比针眼还小的卵巢里取卵，想想都不是个轻松活儿。
那么，有没有什么更容易的办法来获得没有“印迹”的配子呢？
单倍体胚胎干细胞：柳暗花明又一村
说起来，这个难题的解决竟然和一种肿瘤相关。
这种肿瘤叫做卵巢畸胎瘤，它是由个别自以为受精的卵子发育成的胚胎异变而成。虽然这种胚胎长得不正常，但是里面也含有胚胎干细胞，它们被称为“孤雌胚胎干细胞”。
2011年，奥地利科学家约瑟夫·彭宁格（Josef M. Penninger）[5]与英国科学家安东·武兹（Anton Wutz）[6]几乎同时独立发现，有一些孤雌胚胎干细胞当中的遗传物质和卵子一样保持着单倍体的状态，而且利用一些特殊的培养方法，这种单倍体的状态是可以长期保持的。这样的细胞就是后来对哺乳动物同性繁殖意义重大的“孤雌单倍体胚胎干细胞”。
建立孤雌胚胎干细胞系的一种流程。图片来源：Wei Li et al. (2014) Cell Stem Cell 编译：鬼谷藏龙
在之后的研究中，人们发现，这些孤雌单倍体胚胎干细胞的“印记状态”和卵子几乎一模一样。但是这些“印迹”会随着体外培养而逐渐丢失，最终退化到一种类似于幼鼠卵子那样“性别微弱”的状态。
2015年，上海生化细胞所的李劲松研究员的团队，将友广方案中的雄性化幼鼠卵子换成了小鼠孤雌单倍体胚胎干细胞，果然也一样可以生出“辉夜姬”那样的孤雌小鼠[9]。
