张定边等人护送陈理返回武昌后，立即拥立陈理为陈汉政权新皇帝，意图东山再起。然而，朱元璋并没有留给陈理多余的时间来恢复元气。次年二月，朱元璋大军兵临武昌攻下，陈汉政权新皇帝陈理率文武百官主动出城投降，陈汉政权灭亡。朱元璋在吞并陈汉政权的所有地盘后，将其兵锋指向另一个实力强大的邻居——张士诚东吴政权。
朱元璋在吞并陈友谅割据势力的地盘后，军队士气高昂，便乘势开始向张士诚割据势力的地盘进军。元至正二十五年（公元1365年）十月，朱元璋派遣大军攻入张士诚控制区，并一举攻下通州（今江苏省南通市）、兴化（今江苏省兴化县级市）、盐城（今江苏省盐城市）、泰州（今江苏省泰州市）、高邮（今江苏省高邮市）、淮安（今江苏省淮安市）、徐州（今江苏省徐州市）、宿州（今安徽省宿州市）等地，将张士诚势力彻底赶出长江以北，张士诚割据势力控制区域缩小至长江以南的平江（今江苏苏州）、湖州、杭州、嘉兴一带。
元至正二十六年（公元1366年），朱元璋派遣大将徐达、常遇春率主力大军进攻湖州（今浙江省湖州市），派遣外甥李文忠率偏师攻打杭州（今浙江省杭州市），派遣华云龙率偏师攻打嘉兴（今浙江省嘉兴市）等地。当年年底，朱元璋各路大军按计划分别攻占湖州、杭州、嘉兴等地，使得张士诚的都城平江成为孤城。最后朱元璋各路大军合围平江，历史上称之为“平江之战”。朱元璋大军于次年九月攻占平江，并俘虏张士诚，至此张士诚东吴政权灭亡。
“平江之战”后，朱元璋将江苏、浙江、安徽尽数占据，使得朱元璋实力大增，成为元末实力最为强劲的割据势力，使得朱元璋具备了平定中原和北上灭元的实力。
