编审专家：
李瑞麟 合肥市第一人民医院 药剂科 副主任药师
2020年2月21日，湖北省卫生健康委员会向湖北各市、州、直管市卫健委及部省属医疗机构，下发《关于严密观察磷酸氯喹使用不良反应的通知》。通知提及，磷酸氯喹被纳入新型冠状病毒肺炎推荐用药，“根据中国科学院武汉病毒所通报，该药在成人中的致死剂量为2～4g，而且是急性致死。请各定点医疗机构在使用该药物过程中进行严密观察，出现不良反应的个案信息请及时报告省卫生健康委。”
磷酸氯喹是一种已有70多年历史治疗疟疾的老药，近日被纳入了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》，被认为是针对新型冠状病毒肺炎最具潜力的药物之一。根据诊疗方案，磷酸氯喹成人500mg（0.5g），每日两次，疗程不超过10天。
常言道，“是药三分毒”，在使用药物的过程中，通常会伴有一些不良反应。但也不要因害怕不良反应而拒绝用药。磷酸氯喹作为一个诞生70多年的老药，它的药理和毒理作用我们基本上是掌握的。因此，在医生的严密监护下，在正常的使用剂量下，是相对安全的。那么，磷酸氯喹有哪些不良反应？使用磷酸氯喹应该注意哪些问题呢？
磷酸氯喹在人体内是如何被吸收、运输、分布、排泄的？
要想理解磷酸氯喹为什么会有不良反应，就需要了解磷酸氯喹在人体内是如何被吸收、运输、分布、排泄的，也就是说要了解磷酸氯喹在人体内的代谢过程。
磷酸氯喹口服吸收迅速且完全，服药后1～2小时就可达到血药浓度峰值。约55％的药物在血中与血浆蛋白结合，但与组织蛋白结合度更高，在肝、脾、肾、肺中的浓度远高于血浆浓度，达200～700倍，脑组织及脊髓组织中的浓度为血浆的10～30倍，也较多分布于含黑色素的细胞中（如眼和皮肤的细胞中）。本品血药浓度维持较久，t1/2α约为2.5～10日，t1/2β约为20～60日。大部分药在肝脏代谢为具有活性的去乙基氯喹。部分代谢物及小部分氯喹以原形经肾排泄，其排泄速度可因尿液酸化而加快，碱化而降低。约10％随粪便排泄。氯喹可通过胎盘屏障，并在乳汁中有少量分泌。
由以上磷酸氯喹的药物动力学数据看，该药有以下特点，这些特点与其不良反应有密切的联系。
药物分布主要集中在肝、脾、肾、肺、脑组织、脊髓组织以及含黑色素的细胞中（如眼和皮肤的细胞中）。因此，这些器官组织也是容易发生不良反应的地方。
药物的代谢主要通过肝脏，然后经肾排出体外，而且排除的速度与尿液酸碱度有关，尿液酸化则加快，碱化则降低。
氯喹可通过胎盘屏障，并在乳汁中有少量分泌。这提示，孕妇应禁用本药，哺乳期女性在使用磷酸氯喹期间应停止哺乳。
磷酸氯喹的不良反应有哪些？
临床使用磷酸氯喹可观察到的不良反应主要有：
眼反应
睫状体调节障碍，伴视物模糊。该反应与剂量有关，停药后可逆转。
角膜一过性水肿、点状至线状浑浊、敏感度减小。表现为视物模糊，在光线周围出现光晕、畏光。
视网膜可出现黄斑水肿、萎缩、异常色素沉着（“牛眼”征）、中心凹反射消失等，还可出现视神经乳头苍白和萎缩，视网膜小动脉变细等。常见症状是：阅读及视物困难，远距离视物模糊，中心或周围视野有区域消失或变黑、闪光及划线。
视野缺损表现为中心旁盲点、中心盲点伴视敏度下降、罕见视野狭窄。视网膜病变即使停药后仍会进展。但早期视网膜病变如黄斑色素沉着等停药后可缓解或完全消失。
中枢神经系统：情绪改变、兴奋、神经过敏、精神病、头痛、头昏、耳鸣、神经性耳聋、眩晕、共济失调等。
胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲缺乏、腹泻、腹痛。
神经肌肉反应：骨骼肌软弱、肌腱深反射减弱或消失、眼外肌麻痹等。
皮肤反应：皮疹、皮肤黏膜色素沉着、脱发、瘙痒等。
血液学反应：再生障碍性贫血、白细胞减少、血小板减少。
心肌毒性：一些长期使用此娄药物的患者可出现心肌病，表现为心功能不全和传导阻滞．严重时可致死。
重要提示：磷酸氯喹服药过量或过敏而出现严重中毒症状时，建议给予氯化铵口服（氯化胺可酸化尿液，加速氯喹排泄从而降低血中浓度）。急性氯喹中毒常是致死性的，可迅速出现恶心、呕吐、困倦，继之言语不清、激动、视力障碍，由于肺水肿而呼吸困难，甚至呼吸停止，心律不齐、抽搐及昏迷。出现这些现象时应立即停药，并作对症处理，特别是维持心肺功能。
使用磷酸氯喹应该注意哪些问题
使用磷酸氯喹，除了要注意它的不良反应外，还要关注以下问题。
本品可使银屑病及卟啉症患者原病症加重，一般不应使用，除非患者的获益超过其可能的风险。
长期大剂量治疗可出现不可逆视网膜损伤。如出现视敏度、视野或视网膜黄斑区任何异常或出现视觉症状，应停药。
用药前及用药后每3个月后应行眼科检查，包括：视敏度、裂隙灯、眼底镜及视野检查。
妊娠妇女大量服用可造成小儿先天性耳聋，智力迟钝、脑积水、四肢缺陷等，应禁用。哺乳期女性在使用磷酸氯喹期间应停止哺乳。
长期用药的患者应定期检查膝和踝反射，如出现肌软弱应停药。
肝病患者或与有肝脏损害的药品合用时应慎重。
应定期做血常规检查，出现严重异常应停药。
对有肾功能损伤或代谢性酸中毒的患者应慎用。
磷酸氯喹与保泰松同时使用时，会引起过敏性皮炎；与氯丙嗪合用，会增加肝脏负担；与肝素或青霉素合用，会增加出血机会；对神经肌肉接头有直接抑制作用，链霉素可加重此副作用；洋地黄化后的患者应用该药后，易引起心脏传导阻滞；与单胺氧化酶抑制剂合用可增加毒性。因此应尽量避免与这几种药物合用。
磷酸氯喹药物剂型分为片剂和注射液，口服片剂宜在餐后进行，可减轻胃肠道不适。
【小贴士】
药物不良反应
世界卫生组织（WHO）国际药物监测合作中心对药物不良反应的定义是：正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。
药物不良反应包括药物的副作用、毒性反应、后遗反应、过敏反应、特异质反应、二重感染、依赖性、致癌致畸、致突变等。也包括药品本身含有的杂质导致的不良反应。
参考文献
1.国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知：化学药和生物制品卷.2015年版.北京：中国医药科技出版社，2017.
2.熊方武，余传隆，白秋江，等.中国临床药物大辞典：化学药卷.北京：中国医药科技出版社，2018.
3.陈虹, 郑捷. 氯喹与羟基氯喹的不良反应[J]. 中国临床药理学杂志, 2001, 17(5):363-366.
