作者：广东省药学会 惠州市第三人民医院 主管药师 肖依驰
药师在点评处方时，发现个别医生给高血压患者开具硝苯地平控释片（拜新同）处方的用法是30mg,bid。而无论是说明书还是《高血压合理用药指南（第二版）》等相关循证指南资料推荐的用法都是30mg/60mg,qd。由于拜新同是一种口服缓控释制剂，每片的剂量(30mg或60mg)，远大于普通制剂（一般的普通片规格为5mg），如果用药次数过多或增加给药剂量，会使血药浓度不稳定而带来不安全因素。那究竟拜新同一日两次给药是否合理呢？
拜新同是一种单孔渗透型的控释片剂，通过膜调控的推拉渗透泵原理，使药物以零级速率释放，首次给药后6-12小时达到高值稳定水平。每天一次给药能在24小时内近似恒速释放硝苯地平。
多剂量给药后相对恒定的血药浓度得到维持，给药期间24小时内血药浓度的峰谷波动很小(0.9-1.2)。所以，大部分高血压患者每日一次服用拜新同，即可达到有效平稳降压的疗效。
那么，拜新同bid给药（即给药间隔τ=t1/2）是否有更好地药效呢？
目前尚没有足够的文献证据支持其有效性和合理性，不过从药物生物半衰期的角度分析可以发现拜新同qd与bid 多剂量给药后稳态血药浓度的差异。
多剂量给药时量曲线图
（注：图4的时药曲线图是在相对理想的状态下所得的参数，真正应用药物时可能有所不同，因此具体用药时应结合实际情况，注意观察疗效。）
临床上，许多疾病的治疗要达到预期的疗效常需要连续多次给药，如果给药间隔短于药物完全清除的时间，药物就可在体内累积，随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态血药浓度Css，这时若继续给药，血药浓度在稳态水平上下波动。如图4.
分析:
① 半衰期给药，即给药间隔τ= t1/2 时，拜新同的每个半衰期血药浓度保持平稳，波动很小（0.9-1.2）。
② 半衰期两次给药，即给药间隔τ=0.5 t1/2 时，每个半衰期出现2个波峰，有峰值Cssmax,谷值Cssmin,约需5个t1/2达到稳态血药浓度Css后，血药浓度在一定范围内波动，谷峰比值较半衰期给药小。
③ 达稳态后，给药速度(RA)与消除速度(RE)相等。
给药剂量D、给药间隔τ与 稳态血药浓度Css 的关系总结① 单位时间内给药总量不变时，血药稳态时间与给药间隔τ和/或给药剂量D无关，都是经过5个半衰期t1/2。
② 给药间隔τ不变，稳态血药浓度高度与给药剂量成正比；
τ不变，D↑ →Css ↑
③ 给药剂量不变，稳态血药浓度高度与给药间隔成反比。
D不变，τ↑ → Css↓；τ↓→ Css ↑
综上，拜新同30mg或60mg每日一次给药在达到稳态血药浓度后，血药浓度平稳，谷峰比值高，更能反映该药的平稳降压作用；而bid 给药的血药浓度波动比较大，在半衰期内有两个较明显的波峰，并不利于平稳控制血压。所以目前无论是文献资料还是药代动力学过程，都没有足够的证据支持bid 给药具备的优势，并且bid 给药患者依从性没qd 给药高。所以从合理用药角度出发，应与医生沟通，建议修改用药方案。
影响药物半衰期的因素随着现代医学科学的发展，临床越来越重视个体化给药，通过药物的半衰期选择最适当的给药剂量和给药间隔时间，拟定合理的治疗方案。但并不是说知道了药物的半衰期，就掌握了合理用药。医生还要考虑很多影响半衰期的因素。
除患者生理因素如性别 、年龄、个体差异、营养状况以及药物剂型、剂量、给药途径、给药次数、用药时间等外，药物之间的相互作用以及一些遗传因素也都可能引起药物半衰期的变化，同时患者胃肠道功能紊乱以及肝、肾、心脏疾患等病理因素都会影响药物半衰期的变化。
另一种常见的影响因素是抗菌后效应 (PAE)，是指细菌接触抗菌药物一段时间后，当抗菌药物被清除时，细菌生长仍在一定时间内受到持续抑制的效应。所以有时也不能完全按照半衰期给药，还应该考虑到PAE的影响，如：头孢曲松半衰期为7- 8h，但说明书上却每天只用药 1次，因为该抗菌药物存在 PAE， 由于PAE的长短与药物剂量呈浓度依赖性，与抗菌活性成正比关系，与患者机体的免疫系统有直接的关系。不同类型的药物其 PAE长短不同，如氨基糖苷类及喹诺酮类抗菌药 PAE要比β内酰胺类抗生素更强、时间更长，更适合每天 1次的给药方案。
审稿专家：广东省药学会 惠州市第三人民医院 副主任药师 袁学文
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