尽管这种不同行为背后的串扰的分子机制还远未被理解,但对它们的理解将极大地帮助设计基于益生菌的疗法,即使在目前在临床试验中被归类为“无反应者”的那些亚群中也能发挥作用。
02 双歧杆菌胃肠道定植和存活因素双歧杆菌是革兰氏阳性菌,必须能够在胃肠道运输中存活下来,了解双歧杆菌对克服胃肠道应激因素的反应,对于合理选择益生菌菌株和开发分子工具箱以提高其性能至关重要。最近的发展,如表达载体和突变生成系统,以及功能基因组学和其他组学技术的巨大进步,揭示了双歧杆菌使用多种策略来适应人类肠道的特定环境条件。
▼ 应对胃肠道应激因素
在通过胃肠道期间,口服益生菌会遇到各种恶劣的环境条件(下图)。这些条件危及这些有益微生物的生存,损害它们的生存能力和功能。这些包括消化酶、胃中的酸性 pH 值、防御素和肠道中高浓度的胆汁盐。
人类胃肠道的示意图和双歧杆菌对各种环境因素或生态位的反应
低 pH 值
胃液成分造成的强酸性条件是双歧杆菌在胃中应对的首要障碍之一。除动物双歧杆菌和嗜酸双歧杆菌外,双歧杆菌对酸的耐受性较低。因此,益生菌的使用需要分离具有良好耐酸性的菌株,这些菌株通常对其他技术和胃肠道应激因素表现出交叉抗性。
细菌可能通过一系列酸诱导机制对随后的酸胁迫产生耐受性。双歧杆菌中这种耐酸反应 (ATR) 的分子机制在部分研究中已经被报道。长双歧杆菌中的乳酸和酸适应与 F0-F1-ATP 酶亚基的过量产生有关,这通过增加的 H 排出活性来抵消这种 H 积累。
注:暴露于低pH值会影响质子动力,导致H 在细胞内积累。
在双歧杆菌中发现了环境条件(例如可发酵碳源的可用性或生长期)对酸耐受性的强烈影响。这突出了体外模型模拟双歧杆菌在肠道中面临的条件的局限性。
胆汁
胆汁的存在是双歧杆菌在肠道中必须面对的生理障碍之一。胆汁酸是这种生物体液的主要成分,它们具有类似洗涤剂的抗菌特性。这些酸在细胞质中的积累会影响细胞的稳态,导致离子泄漏。
双歧杆菌对这种肠道疾病的抵抗力取决于物种,尽管它们可以通过接触胆汁获得稳定的抵抗表型。这个过程经常涉及对其他压力因素的交叉抗性的出现、抗生素抗性模式的改变、碳水化合物代谢、细胞表面结构和组成,以及它们与肠道生态系统的相互作用等。
酶和抗菌肽
双歧杆菌在胃肠道中存活和功能受到多种因素的影响,其中包括消化酶(如胃蛋白酶和胰酶)、肠道抗菌肽(如防御素和导管素)以及某些益生菌的刺激。
研究表明,消化酶可能影响双歧杆菌的粘附,而肠道抗菌肽可能影响双歧杆菌的存活和功能,但其机制尚未完全了解。
某些益生菌会刺激肠道防御素的产生。B. animalis亚种lactis Bb12导致人体中 β-2-防御素的产生增加,这可能解释了双歧杆菌预防某些感染的能力。
▼ 粘附和肠道定植机制:关键参与者
微生物对肠粘膜的粘附是定植过程中的一个重要特征,并且与菌株与宿主相互作用的能力有关。因此,对粘膜的粘附经常被用作选择益生菌菌株的标准。
菌株的粘附能力似乎对免疫调节和竞争性排斥病原体也很重要。肠粘膜的外部区域由覆盖上皮细胞的粘液层组成。这种粘液富含糖蛋白和糖脂,为细菌粘附提供了丰富的目标,包括碳水化合物部分。
竞争性排除肠道病原体
一些益生菌与肠道病原体共享碳水化合物结合特异性,这为使用益生菌对抗过度竞争的病原体以预防感染提供了明确的理由。因此,对人肠粘液和/或人肠上皮细胞系的粘附一直是评估细菌粘附的最常用模型。在这方面,某些双歧杆菌菌株具有从肠道细胞和人体肠道粘液中竞争性排除肠道病原体的能力。
细菌粘附到胃肠道粘膜的机制很复杂,涉及非特异性现象,细胞壁特性和组成以及粘附素的存在等因素,构成了菌株粘附粘膜能力的最重要决定因素。
03 双歧杆菌的健康特性双歧杆菌在预防疾病方面的作用仍在研究中,但它们的一些有益作用包括:
- 产生抗菌物质
- 与病原菌竞争宿主受体
- 直接与病原菌结合
- 抑制促炎细胞因子水平
- 增加肠道对电解质的吸收
- 修复肠道通透性
- 灭活致癌物
- 降低肠道 pH 值
- 诱导细胞凋亡
- 改善 T 细胞增殖和细胞毒性
- 调节自然*伤 (NK) 细胞和树突状细胞相互作用以及干扰素的产生
doi.org/10.3389/fbioe.2021.770248
补充双歧杆菌也被证明可以增强肠道新陈代谢,理论支持两者之间的协同相互作用双歧杆菌和其他有益的肠道菌种。
治疗消化系统疾病中发挥作用
在消化系统中可以看到双歧杆菌最流行的治疗效果之一:
在因使用抗生素而出现腹泻的婴儿中,含有双歧杆菌和嗜热链球菌的益生菌配方可显著降低腹泻的发生率。
施用婴儿双歧杆菌CECT 7210 和短双歧杆菌K-110 可成功抑制轮状病毒并治疗腹泻。
双歧杆菌的抗病毒作用
Lim HJ,et al., J Microbiol Biotechnol. 2020
动物双歧杆菌已发现发酵乳制品中的双歧杆菌可以改善结肠规律性,这引发了关于双歧杆菌是否可以帮助治疗便秘的问题。
治疗感染疾病中发挥作用
双歧杆菌已被证明对产气荚膜梭状芽孢杆菌、肠病原性大肠杆菌和轮状病毒具有作用。双歧杆菌的另一种普遍尝试的临床应用涉及粪便移植作为治疗复发性艰难梭菌结肠炎的方法。
研究进一步表明双歧杆菌在预防艰难梭菌相关性腹泻、改善幽门螺杆菌根除(与抗生素治疗相结合)以及降低结肠手术后术后感染率方面的功效。
虽然作用机制尚不清楚,但研究报告称,双歧杆菌可减轻炎症性肠病的症状,缓解溃疡性结肠炎,并降低早产儿坏死性小肠结肠炎的发生率。尽管溃疡性结肠炎症状有所改善,但益生菌在克罗恩病的治疗中没有显示出益处。
双歧杆菌属的抗炎作用