Lim HJ,et al., J Microbiol Biotechnol. 2020
治疗肝病中发挥作用
双歧双歧杆菌可能通过帮助重建肠道菌群在慢性肝病的管理中发挥作用，肠道菌群是肝硬化期间受到干扰的环境。在这些患者中，含双歧杆菌的益生菌补充剂可有效预防肝性脑病的发展，但无法确定对总体死亡率的影响。
免疫反应中发挥作用
双歧杆菌也可能在刺激宿主的免疫反应中发挥作用：给予长双歧杆菌的小鼠产生了 T 和 B 淋巴细胞的显著增加，以及巨噬细胞吞噬活性的增加。有趣的是，已发现乳糜泻患者肠道微生物组中的双歧杆菌水平较低，并且在一些研究中，益生菌给药可降低 TNF-α 水平并改善症状。
B. animalis、B. longum 和B. bifidum的某些菌株
在体外和体内实验中展示的对免疫功能影响的示意图
doi.org/10.3389/fmicb.2017.02345
治疗过敏性疾病中发挥作用
服用含双歧杆菌的益生菌后，患有特应性皮炎和过敏性鼻炎症状的儿童得到改善。还对高危婴儿的特应性皮炎的预防进行了研究，一些证据表明对产前或产后妇女给予益生菌有益。
治疗代谢性疾病中发挥作用
双歧杆菌对糖尿病、肥胖症和高脂血症的有益作用也得到了研究，证据显示其对普通人群的血糖水平和胰岛素抵抗具有有益作用，同时还能降低孕妇妊娠糖尿病的发病率。
一些数据也已发表，显示含有双歧杆菌的补充剂在降低胆固醇水平方面的功效，尽管更多的证据表明其他益生菌菌株的功效更大。双歧杆菌属，也显示出对减轻体重和减少体脂有益。
治疗精神类疾病中发挥作用
双歧杆菌益生菌干预在改善重度抑郁症患者的症状方面显示出显着疗效，一些数据表明，服用含双歧杆菌的益生菌补充剂的健康个体和精神分裂症患者的抑郁和焦虑水平发生率较低。
婴儿人群中发挥作用
在婴儿人群中，补充双歧杆菌可降低极低出生体重婴儿患坏死性小肠结肠炎的风险、降低全因死亡率以及迟发性败血症。
双歧杆菌菌株在人体试验中显示出有效性
doi.org/10.1128/microbiolspec.BAD-0010-2016
总之，大量证据支持双歧杆菌在治疗和预防多种人类疾病方面的安全、有益作用。
04 双歧杆菌在癌症治疗中的应用：临床前工作和潜在的临床应用各种研究报道双歧杆菌通过不同的机制表现出抗肿瘤作用，包括发酵和生物转化。
双歧杆菌的抗肿瘤作用
不同种类的双歧杆菌通过下调和上调抗凋亡和促凋亡基因对结直肠癌细胞表现出抗癌活性。
此外，双歧杆菌可以与现有的癌症治疗手段发挥协同效应，通过调节免疫反应以帮助抗癌。越来越多的证据表明，双歧杆菌的某些物种和菌株可以改善免疫监视和抗肿瘤反应。
通过对非小细胞肺癌患者队列中癌症治疗有反应者和无反应者的肠道微生物群进行比较，作者发现，对治疗有反应的患者的粪便样本中富含双歧杆菌。
特定的双歧双歧杆菌菌株与癌症治疗协同作用
Hall, L.J, et al.,Nat Microbiol 2021
在癌症小鼠模型中测试了四种商业双歧杆菌菌株。只有那些在细胞壁中表达高水平肽聚糖的菌株在额外处理的同时，才会产生协同效应。产生协同作用的菌株诱导TLR2依赖性反应，导致IFN-γ和IL-2水平升高，并增加抗肿瘤白细胞。研究结果表明，用某些双歧杆菌菌株补充，可能会使无反应患者变得有反应。
双歧杆菌在癌症预防中的作用
体内和体外研究表明，长双歧杆菌和短双歧杆菌菌株能够保护 DNA 免受致癌物的侵害，并在大鼠模型中抑制两种不同致癌物的遗传毒性作用。
另一项研究表明，动物双歧杆菌对致癌物喹诺酮具有抗突变活性。在研究双歧杆菌的潜力在预防和/或治疗癌症方面，发现益生菌和细菌的组合可以减少小鼠结直肠癌模型中致癌物诱导的癌细胞。
双歧杆菌在免疫监视和刺激宿主免疫反应中的作用
一项早期研究表明，将短双歧杆菌添加到淋巴集结细胞的培养物中会导致免疫反应增强，如抗脂多糖抗体生产。
一项更近期的综合研究比较了口服或未口服双歧杆菌的小鼠黑色素瘤的生长情况。接受细菌制剂的小鼠表现出自发的抗肿瘤作用，这些作用在粪便转移后被逆转。
此外，肿瘤控制得到了与检查点封锁相同程度的改善，两者的结合几乎消除了肿瘤的生长。这些作用是通过增加树突状细胞功能、增强 CD8 T 细胞启动和肿瘤微环境中的积累来介导的。
双歧杆菌可以作为一种运载工具，这种运载工具可以被设计用来表达感兴趣的基因/质粒。
▼ 双歧杆菌作为免疫调节的载体
双歧杆菌最有前途的作用，也是未来的药物输送载体。作为一种非致病性厌氧共生细菌，它成为了一种有吸引力的药物递送候选物，第一个肿瘤靶向研究表明该细菌在艾氏腹水小鼠肿瘤中高度定位。双歧杆菌对肿瘤组织的独特定位源于该细菌只能在缺氧条件下生存的厌氧特性：缺氧是恶性肿瘤的普遍现象，在肿瘤中心更为明显，从而选择性地吸引双歧杆菌生物体。
类似的后续工作证明了双歧杆菌不仅能够定位于肿瘤组织，而且能够表达lux报告基因的工程质粒。
几项研究证明了双歧杆菌作为疫苗递送载体、所需基因质粒的载体、可在无需质粒转染的情况下富集抗癌物质（如硒）的细菌的广泛用途。在不同的模式中，双歧杆菌证明有效地选择性靶向肿瘤细胞，同时表现出抗肿瘤作用。
▼ 用于递送抗血管生成因子
当使用青春双歧杆菌菌株递送时，内皮抑素是一种广泛的血管生成抑制剂，可成功并选择性地抑制血管生成。
肝癌小鼠异种移植模型注射了经改造以表达内皮抑素基因的青春双歧杆菌。结果与细菌对肿瘤的选择性定位一致，因为在处死的正常组织中没有发现杆菌，并且与对照小鼠相比，血管生成受到强烈抑制，肿瘤生长减少。
▼ 用于递送分子通路调节剂和生物转化剂
考虑到双歧杆菌选择性定位于厌氧肿瘤环境的能力，及其携带转染质粒的能力，“货物”基因传递的可能性几乎是无限的。这种运载工具已被用于提供靶向分子通路调节剂。
双歧杆菌递送PTEN，抑制肿瘤生长
一个例子是使用长双歧杆菌穿梭载体递送PTEN，这是一种主要的肿瘤抑制基因，通常在癌发生的早期步骤中丢失，试图“挽救”其在小鼠实体瘤中的表达，并重建抑癌活性。 尽管结果尚未完全发表，但已描述了携带线性质粒的长双歧杆菌 L17菌株的成功改造，该质粒由pMB1和PTEN cDNA上游的HU基因启动子组成。当对小鼠实体瘤给药时，它会显着抑制肿瘤生长。
双歧杆菌递送中草药
如前所述，通过双歧杆菌载体递送药物/产品的可能性实际上是无限的，并且可能会扩展到包括递送正在临床评估的传统医学中使用的产品，比如，臭椿酮。
双歧杆菌递送生物转化剂
双歧杆菌也已被用于将生物转化剂递送至肿瘤部位。在该模型中，将无活性前药转化为其有效活性形式所需的酶通过双歧杆菌穿梭输送，确保在肿瘤内选择性地发生激活。
这种生物转化模型实现了两个目标：
- 它产生了比系统所能达到的更高浓度的活性细胞毒性药物；
- 它避免了静脉化疗的毒副作用。
此外，在有假体关节或心脏瓣膜等异物的患者中，细菌可能会脱靶到这些厌氧部位，需要高度警惕。
关于双歧杆菌属药物递送系统的可用临床前研究
