这一时期，龟兹乐兴起、兴盛并传入中原，风靡一时，龟兹乐受到印度、波斯等音乐文化的影响，又吸收了汉族和其他少数民族音乐文化的养分，东西文化融为一炉，自成体系。
隋唐时，朝廷在西州（今吐鲁番）设立安西都护府，公元658年，安西都护府移至龟兹，龟兹成为西域政治、军事、经济和文化中心，政治稳定，社会和谐，加上丝路的兴盛，龟兹文化辉煌一时。
唐统一西域后，中原地区繁荣的佛教形成了一股强大的回流，对西域佛教产生了巨大影响。中原汉风壁画普遍出现在龟兹石窟中，从题材内容到绘画技法，都具有鲜明的中原绘画风格。
这一时期玄奘途径西域到古印度取经，在昭怙厘佛寺（今库车苏巴什佛寺遗址）讲经数月。
（唐代泥塑人物像）
五代、宋、辽时，西域地区出现了一些互不统属的地方割据政权，从蒙古高原西迁的回鹘部落建立了西州、龟兹回鹘政权。西辽在中亚崛起后，龟兹成为西辽的领地。
（宋代的婴戏纹瓷枕）
9世纪以后，龟兹回鹘佛教文化发展起来。9世纪末10世纪初，伊斯兰教传入新疆，龟兹回鹘佛教阻挡了伊斯兰教的东传，到13、14世纪，阿克苏境内大部分人仍然信奉佛教。
（宋代石弥勒）
13世纪初元朝建立后，天山南北及中亚地区的绿洲地带归中原王朝直辖，结束了西域各地互相割据的局面。1225年，成吉思汗次子察合台被封领有原西辽故地（包括今伊犁、温宿、乌什、喀什、和田等地）。1347年，秃黑鲁.帖木儿在阿克苏被拥立为东察合台汗。1514年，察合台后裔赛德以喀什、莎车为中心，建立了与东察合台汗对峙的地方政权叶尔羌汗国。元朝灭亡后，蒙古察合台后裔臣属中原王朝，朝贡不断。公元1406年，明朝在今哈密地区设置哈密卫，统辖当地军政事宜，维持中西商贸通道的安全。
叶尔羌政权后被准噶尔蒙古部攻灭，天山南路为准噶尔统治，清朝时，乾隆平定准噶尔叛乱，对新疆实行了更加系统的治理政策。光绪十年（1884年），清政府设立新疆省，与内地道府制度统一，在阿克苏设置道县。
