当时的巴拉圭是南美经济实力、军事实力最强的国家。由于作战地区雨林密布导致调兵极为不便，所以有着先发优势的巴拉圭在战争初期一路高歌猛进。1864年12月巴拉圭人在巴西边界地区展开军事行动，次年1月巴拉圭成功占领了巴西马托格罗索的部分领土。1865年4月巴拉圭军队穿过阿根廷领土米西奥内斯进入南里奥格兰德地区。至此巴拉圭已成功将巴西大片巴拉圭河流域土地和阿根廷的科连特斯收入囊中。巴拉圭人在这些地区以征服者的身份奴役当地土著居民。
巴拉圭这样做的后果就是使自己陷入到了人民战争的汪洋大海之中：一时间有大批巴拉圭士兵死于当地平民自发组织的游击队手中。以巴拉圭当时强大的经济和军事实力单挑巴西或阿根廷也许不成问题，然而以巴拉圭区区弹丸之地单挑两大南美强国外加一个乌拉圭可就大大失策了。战争爆发时52万人口的巴拉圭只有正规军8000人，另外还有约2万人的预备役军队。同一时期约1100万人口的巴西有常备军约15万；约225万人口的阿根廷有大约10万军队；约10万人口的乌拉圭有军队约4000人。
巴拉圭尽管在武器装备、经济实力上占优势，然而巴西、阿根廷、乌拉圭三国同盟一方却在战略纵深、人力资源上更占优势。当阿根廷和巴西的正规军从沿海地带赶来雨林支援时早已成为强弩之末的巴拉圭士兵一击即溃。在战争第一年即将结束的时候巴西海军摧毁了巴拉圭海军。这时除了在马托格罗索的战斗还在继续之外巴拉圭军队已基本退回本国境内。之后的战争开始变得对巴拉圭越发不利起来。巴拉圭人面对不利的战局以巴拉圭河为护城河构建了坚固的乌迈塔要塞作为本土防御盾牌。
巴拉圭人依靠要塞的坚固城墙和居高临下的地势得以一度将三国同盟的军队死死挡在国门之外。1868年5月三国同盟的军队在得到一支超过10万人的巴西援军增援之后强渡巴拉圭河。三国同盟的军队用切断补给迂回包抄的方式拿下了巴拉圭人的要塞。1868年12月三国同盟的军队攻陷了巴拉圭首都亚松森。拒不认输的小洛佩斯带着残部进入原始森林与三国同盟打游击。这一时期小洛佩斯利用本土作战的优势曾多次成功偷袭三国同盟的军队。
