血糖调节模型整理,人体血糖调节模型构建

引用本文：司一鸣，应令雯，周健．血糖控制新评价体系——葡萄糖五角模型的临床意义及研究进展[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2018，10（9）：11-14．

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http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract2695.shtml

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糖尿病控制和并发症试验（the Diabetes Control and Complications Trial，DCCT）和英国前瞻性糖尿病研究（The United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS）确立了糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）在评估疗效和预测慢性并发症发生中的重要地位 [1-3]。但 HbA1c 自身存在一定的局限性，同时，由于近年来对血糖波动及综合评估血糖控制的重视，Thomas 等 [4] 于 2009 年提出了综合评估血糖控制相关模型，即葡萄糖五角模型，包含了临床评估血糖情况的常用指标，以综合评估糖尿病患者的血糖控制情况。本文拟就 HbA1c的局限性、血糖控制新评估体系——葡萄糖五角模型的提出、葡萄糖五角模型的临床意义及研究进展几方面做一综述。

首先，HbA1c 不能全面评估血糖控制情况。HbA1c 作为反映既往 2 ～ 3 个月平均血糖水平的重要参数，无法反映日内和日间血糖波动的情况，且不能反映每天具体的血糖情况，尤其是低血糖或高血糖情况；同时因其对血糖快速波动变化不敏感，并不能及时反映血糖水平的快速变化；当 HbA1c 水平升高时，无法据此为治疗方案的调整提供具体建议 [5]。

其次，HbA1c 受遗传变异的影响。早在 1986 年，Shah 等 [6] 指出血红蛋白变异会影响 HbA1c 的检测结果。例如在美籍非裔人群中血红蛋白 S 变异者HbA1c 水平较无此变异者低约 0.3%[7]。另一项在近16 万受试者中开展的研究显示，在美籍非裔人群中，X- 连锁的葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶 G202A 变异者 HbA1c 水平较无变异者低 0.7% ～ 0.8%[8]。

再次，HbA1c 在一些特殊情况下无法准确反映血糖控制情况。如民族 / 种族的不同会影响 HbA1c检测的准确性 [9-11]。Herman 等 [12] 在对 5 个种族的糖耐量受损患者的 HbA1c 进行比较时发现，在空腹血糖和餐后血糖水平相近的情况下，美籍非裔HbA1c 水平较非西班牙裔白人更高。这种差异可能源于不同种族 / 民族间糖化率的不同 [13,14]。对此，Herman[11] 指出临床分析 HbA1c 水平时应考虑民族 /种族因素。另外一些可以加速红细胞更新的情况也会影响 HbA1c 的检测结果，如妊娠、血液透析、贫血、近期失血、输血或使用促红细胞生成素治疗等，在上述情况下检测的 HbA1c 水平均无法准确反映糖尿病患者的血糖控制情况 [15-18]。

基于 HbA1c 存在的对血糖波动及低血糖风险评估方面的局限性，Thomas 等 [4] 于 2009 年提出了葡萄糖五角模型，由 HbA1c、标准差（standard deviation，SD）、曲线下面积（area under the curve，AUC）、平均血糖及 24 小时血糖＞ 8.9 mmol/L（160 mg/dl）的时间 5 个轴组成，旨在更全面地评估血糖情况。然而，由于该模型存在评估所需间隔较长及不能充分反映患者血糖波动情况等缺点，Vigersky 等 [19] 于 2017 年对葡萄糖五角模型的 5 个轴进行了修改，提出了新葡萄糖五角模型（图 1）。

新葡萄糖五角模型主要由以下 5 个要素组成：①血糖超出目标范围的时间（time out of range，TOR）：该参数与血糖在目标范围内时间（time in range，TIR）互补，等于 1440（分钟）－ TIR（分钟）；图 1　新葡萄糖五角模型注 ：TOR ：血糖超出目标范围的时间 ；CV ：变异系数 ；*TOR的计算时间为 1440（分钟）－ TIR（分钟）；非线性 TOR 轴的缩放比例由以下公式导出 ：*[mm] ＝（TOR×0.00614）1.581 ＋ 14 ；绿色区域 ：健康人群的标准区域②变异系数（coefficient of variation，CV）：相较于SD，在评估血糖波动方面，CV 受平均血糖的影响更小，故将原 SD 轴更改为 CV 轴；③低血糖强度，等于 AUC2 ＋时间 2 [ 血糖＜ 3.9 mmol/L（70 mg/dl）的AUC 和时间 ] ；④高血糖强度，等于 AUC2 ＋时间 2[ 血糖＞ 8.9 mmol/L（160 mg/dl）的 AUC 和时间 ]；⑤平均血糖，与原葡萄糖五角模型相比该参数未做改动。

相较于原葡萄糖五角模型，新葡萄糖五角模型主要有以下优势：①建立了一个完全基于持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）数据的综合模型，无需 HbA1c 结果；②由于不包含HbA1c，因而可在短期内对血糖控制情况进行频繁地分析与评估，实现在 HbA1c 还未发生明显改变时，对临床治疗方案进行及时、有效性的评估，提高该模型的临床实用价值；③该模型综合低 / 高血糖的时间和程度，提出低 / 高血糖强度 2 个新参数，相较于单纯的低 / 高血糖持续时间或 AUC，更加准确地量化了低 / 高血糖的严重程度 [19]。

新葡萄糖五角模型使用的 5 个参数旨在综合全面评估糖尿病患者血糖控制情况，同时实现对患者具体血糖波动情况和高 / 低血糖发生情况的评估。

3.1　新葡萄糖五角模型 5 个参数的临床意义

（1）CV 轴：CV 是评估血糖波动的重要参数 [20-22]。Rodbard[21] 通过计算与 6% ～ 10% 的 HbA1c 值对应的 CV 值的四分位数，将血糖情况分为优、良、中、差四种，即 CV ＜ 33.5% 表示血糖情况为优，33.5% ≤ CV ＜ 36.8% 为良，36.8% ≤ CV ＜ 40.6%为中，CV ≥ 40.6% 为差，以此对血糖控制的疗效进行评估。随后，Rodbard[22] 对 81 名受试者进行连续 1 周的 CGM，统计 CV 结果并分析其与低血糖之间的相关性，结果发现，＜ 4.4 mmol/L 和＜ 2.8mmol/L 的葡萄糖水平与 CV 之间存在高度相关性。Monnier 等 [23] 进一步将 376 例糖尿病患者根据糖尿病分型及治疗方法进行分组，2 型糖尿病患者分为 1 组、2a 组、2b 组及 3 组，根据治疗方法的不同，1 组：饮食控制和（或）仅使用胰岛素增敏剂；2 组：口服药物治疗，包括胰岛素促泌剂、二肽基肽酶 -4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制剂（2a组），钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂（2b 组）；3 组：使用胰岛素。1 型糖尿病患者归于 4 组。计算各组的 CV 中位数和低血糖（＜ 3.1 mmol/L）发生率，将 1 组 CV 的上限 36% 作为阈值，结果发现，当CV ＞ 36% 时，2b 组（P ＜ 0.01）和 3、4 组（P ＜0.000 1）患者低血糖发生率显著增加，以此推荐36% 可作为 CV 判定血糖稳定与否的参考标准。

（2）低血糖强度轴：美国糖尿病学会 2017 年糖尿病医学诊疗标准和国际低血糖研究组修订和确定的低血糖定义，指出单一的血糖值对于 CGM 得到的动态变化的测量值而言是一维的，不能有效反映随着时间推移血糖随之变化的情况，因此原有的仅强调 1 个时间点血糖值的低血糖定义并不适用于CGM的低血糖事件，故定义低血糖事件为血糖＜3.0mmol/L 且不少于 20 分钟 [24,25]。2017 年 CGM 国际专家共识 [5] 也指出低血糖事件需满足 CGM 测量值＜ 3.9 mmol/L（或低于其他低血糖界限值）不少于 15 分钟，该共识也指出在评估低血糖时应综合考虑低血糖的测定值和所占的时间，共同评估低血糖发生情况。基于以上证据，新葡萄糖五角模型中加入了"低血糖强度"这一参数，综合低血糖程度和低血糖时间两方面量化低血糖风险，更加准确地评估低血糖事件的发生情况及严重程度。

（3）TOR 轴：即由 1440 分钟（24 小时）减去TIR 所得。2017 年 CGM 国际专家共识指出，TIR指葡萄糖水平在目标范围内（通常为 3.9 ～ 10.0 mmol/L，或为 3.9 ～ 7.8 mmol/L）的时间，为评估血糖控制提供了重要信息，在临床应用中可将TIR 与其他参数联合应用，如联合低血糖时间或HbA1c，从而为临床血糖评估提供更全面的数据[5]。

（4）平均血糖轴：HbA1c 水平的升高与糖尿病患者慢性并发症的发生密切相关 [1,2]。Sayed 等 [26]在针对 50 例 1 型糖尿病患者的研究中发现 HbA1c与使用 CGM 获得的平均血糖水平之间呈明显的线性关系。因此，平均血糖水平也是新葡萄糖五角模型中重要的评价参数。

（5）高血糖强度轴：同低血糖强度一致，综合高血糖程度和时间两方面，从而更精确地评估高血糖的发生情况，为分析评估血糖控制提供重要信息。

3.2　葡萄糖五角模型的临床意义　葡萄糖五角模型目前尚处于临床研究阶段，相关的研究数据较少。Thomas 等 [27] 通过对 108 名受试者的 CGM 数据进行分析，糖尿病患者 HbA1c 由 7.4% 降至 7.0%，伴随着血糖由 9.1 mmol/L 降至 8.7 mmol/L，SD 由3.4 mmol/L 降至 3.2 mmol/L，AUC ＞ 8.9 mmol/L 由29.2 降至 23.1，每天血糖＞ 8.9 mmol/L 时间由 634分钟降至 576 分钟，由此计算葡萄糖五角模型的特征值，血糖风险参数（glycemic risk para meter，GRP）（葡萄糖五角面积除以健康受试者的标准五角面积），得到 GRP 由 3.3 降为 2.7，降低 18.2%，明显高于 HbA1c 的降低率（8.6%）（P ＜ 0.001），即葡萄糖五角模型较传统的 HbA1c 参数更直观且有效地显示糖尿病患者的血糖控制情况。

新葡萄糖五角模型作为综合评估血糖控制的最新模型，其临床价值是否优于目前已有的血糖评价体系仍有待进一步研究。该模型综合评估血糖波动、平均血糖及低血糖风险等多个维度的血糖控制信息，但在将多个参数整合统一的同时，能否等同于甚或优于单一参数对于糖尿病并发症、低血糖风险及临床治疗效果的预测及评估作用尚不清楚。现阶段可利用已有的包括 CGM 数据的各项大型研究的数据库，获取其中葡萄糖五角模型所需要的参数，分析新葡萄糖五角模型相较于 HbA1c 对慢性并发症的预测作用，或其预测低血糖风险是否优于低血糖指数，为葡萄糖五角模型的临床推广提供更多的循证医学证据。

参考文献（略）